Trastuzumab-emtansine als adjuvante behandeling na neoadjuvante chemotherapie en doelgerichte therapie bij het HER2-positief mammacarcinoom

Samenvatting eerder advies

In december 2019 beoordeelde cieBOM de waarde van trastuzumab-emtansine (T-DM1) ten opzichte van trastuzumab bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom na neoadjuvante taxaanbevattende chemotherapie en trastuzumab en resectie van de tumor, waarbij er nog invasief carcinoom aanwezig was in de mamma of de axilla.¹ De KATHERINE was een gerandomiseerde, open-label fase III-multicenterstudie, waarin patiënten na voorbehandeling en operatie werden gerandomiseerd tussen behandeling met T-DM1 3,6 mg per kg of de standaardbehandeling met trastuzumab 6 mg per kg, intraveneus, elke 3 weken in een totaal van 14 cycli.² De randomisatie was gestratificeerd voor het klinische tumorstadium voor start van behandeling (cT4 of N2/3 versus cT1-cT3, N0-N1), hormoonreceptorstatus (positief versus negatief of onbekend), neoadjuvante HER2-gerichte therapie (alleen trastuzumab versus trastuzumab gecombineerd met andere HER2-gerichte therapie), pathologische klierstatus na neoadjuvante behandeling (positief versus negatief of onbekend). De geïncludeerde patiënten hadden als voorbehandeling ten minste 16 weken neoadjuvante behandeling ondergaan met een conventioneel schema, met een minimum van 9 weken taxaanbevattende chemotherapie en 9 weken behandeling met trastuzumab. In geval van een dose dense schema volstond een kortere behandelduur. Behandeling met antracyclines en/of pertuzumab was toegestaan. Het primaire eindpunt van de studie was invasieve ziektevrije overleving (iDFS), gedefinieerd als tijd tussen randomisatie en optreden van een ipsilateraal invasief mammacarcinoom, recidief van ipsilateraal invasief locoregionale ziekte, contralateraal invasief mammacarcinoom, metastasen op afstand of overlijden.

Secundaire eindpunten waren iDFS inclusief een tweede invasief carcinoom (geen mammacarcinoom), recidiefvrij interval en recidiefvrij interval tot het ontwikkelen van metastasen op afstand, totale overleving (OS) en veiligheid. In de periode van april 2013 tot december 2015 werden 1486 patiënten gerandomiseerd voor behandeling (743 patiënten in elke behandelgroep). Het geschatte 3-jaars-iDFS-percentage ten tijde van de primaire analyse en bij een mediane follow-upduur van 41 maanden bedroeg 88,3 procent in de T-DM1-groep en 77,0 procent in de controlegroep en was significant verschillend tussen beide groepen (HR: 0,50 [95%-BI: 0,39-0,64]; p < 0,001). Deze verbetering van iDFS in de T-DM1-groep werd in alle geprespecificeerde subgroepen waargenomen. Bij de eerste evaluatie was OS nog onvoldoende matuur. Deze resultaten voldeden aan de destijds geldende PASKWIL-criteria voor adjuvante studies voor een voorlopig positief advies.

Update van de resultaten

In 2020 zijn de resultaten van de kwaliteit-van-leven-analyse gepubliceerd. In geen van beide behandelgroepen werd, gerekend vanaf de start van de behandeling, een klinisch relevante afname van de gerapporteerde kwaliteit van leven vastgesteld, ondanks het hogere percentage graad 3 en hogere bijwerkingen in de T-DM1-groep (25,7 procent versus 15,4 procent).³ In december 2023 werden de eindresultaten van de iDFS-analyse en de resultaten van de tweede interim-analyse van OS gepresenteerd.⁴ De grens voor statistische significantie van OS was bij deze analyse HR < 0,739 of p < 0,0263. Na een mediane follow-upduur van 101 maanden (~8,4 jaar) was sprake van een invasief ziekterecidief bij 146 patiënten in de T-DM1-groep en bij 239 patiënten in de controlegroep. Het geschatte 7-jaars-iDFS-percentage bedroeg 80,8 procent in de T-DM1-groep en 67,1 procent in de controlegroep en was significant verschillend tussen beide groepen (HR: 0,54 [95%-BI: 0,44-0,66]; p < 0,0001). Deze verbetering van iDFS in de T-DM1-groep werd in alle cohorten waarvoor was gestratificeerd en in de subgroepen waargenomen. Op het moment van de huidige analyse waren 215 van de 1486 geïncludeerde patiënten overleden, 89 in de T-DM1-groep en 126 in de controlegroep. Het 7-jaars overlevingspercentage bedroeg 89,1 procent in de T-DM1-groep en 84,4 procent in de controlegroep (HR: 0,66 [95%-BI: 0,51-0,67]; p = 0,0027). Dit verschil is statistisch significant. Er kwamen in vergelijking met de eerste analyse geen nieuwe veiligheidsrisico’s aan het licht.

Bespreking

Bij patiënten met HER2-positief mammacarcinoom na neoadjuvante behandeling met taxaanbevattende chemotherapie en trastuzumab gevolgd door resectie van de tumor waarbij er nog invasief carcinoom aanwezig is, leidt adjuvante behandeling met T-DM1 tot een significante verbetering van de iDFS in vergelijking tot trastuzumab (HR: 0,54 [95%-BI: 0,44-0,66]; p < 0,0001). Adjuvante therapie met T-DM1 leidt tot 4,7 procent winst in 7-jaarsoverleving in vergelijking met trastuzumab (HR: 0,66 [95%-BI: 0,51-0,67]; p = 0,0027). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies voor een positief advies.

Kosten

De behandeling met T-DM1 3,6 mg per kg kost 5.462 euro per 21 dagen, bij een gewicht van 80 kg (bron: medicijnkosten.nl d.d. 2 juli 2024). Voor adjuvante behandeling met 14 cycli komen de totale medicatiekosten daarmee op 76.462 euro.

De behandeling met trastuzumab 6 mg per kg kost 1.204 euro per 21 dagen, bij een gewicht van 80 kg (bron: medicijnkosten.nl d.d. 2 juli 2024). Voor adjuvante behandeling met 14 cycli komen de totale medicatiekosten daarmee op 16.860 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom na neoadjuvante behandeling met taxaanbevattende chemotherapie en trastuzumab gevolgd door resectie van de tumor waarbij er nog invasief carcinoom aanwezig is bedraagt het 7-jaars overlevingspercentage 89,1 procent in de T-DM1-groep en 84,4 procent in de controlegroep (HR: 0,66 [95%-BI: 0,51-0,67]; p = 0,0027). De resultaten voldoen aan de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies voor een positief advies.