Adjuvant pembrolizumab na in opzet curatieve resectie bij heldercellig niercelcarcinoom

Er is lang uitgekeken naar de publicatie met de survivalupdate van de KEYNOTE-564-studie Overall survival with adjuvant pembrolizumab in renal-cell carcinoma van Choueiri et al. ¹ In het huidige nummer van Medische Oncologie is ook de herbeoordeling van de cieBOM over deze indicatie van pembrolizumab te vinden, nadat in eerdere fase op basis van PFS-winst een voorlopig advies door de cieBOM was afgegeven.²

Tot op heden is adjuvante therapie na in opzet curatieve chirurgie voor patiënten met een heldercellig niercelcarcinoom geen standaard behandelstrategie geweest. Studies met adjuvante tyrosinekinaseremmers waren niet overtuigend genoeg om adjuvante therapie in Nederland toe te passen. De huidige gegevens over adjuvant pembrolizumab brengen daar nu verandering in.

Opmerkelijk is dat noch de dubbel blind gerandomiseerde fase III-studie CheckMate 914 met de combinatie ipilimumab-nivolumab noch de IMmotion010 met atezolizumab een PFS- of OS-voordeel heeft laten zien.^3,4 Dat heeft de interpretatie van de toegevoegde waarde van pembrolizumab complexer gemaakt. Het is onder andere aanleiding geweest om niet op basis van 1 studie met alleen PFS-voordeel over te gaan tot implementatie na het beschikbaar komen van het voorlopig positieve cieBOM-advies. Nu er overlevingsvoordeel is aangetoond, is het wel zover. Het overlevingsvoordeel dat is aangetoond is een 38 procent lager risico op overlijden bij patiënten behandeld met pembrolizumab ten opzichte van placebo. Tevens waren er na 24, 36 en 48 maanden meer patiënten in leven in de pembrolizumabgroep dan in de placebogroep (2,4, 4,4 en 5,2 procent respectievelijk).

De patiënt moet op de hoogte worden gebracht van zowel het risico op blijvende bijwerkingen als de kans op recidief ziekteactiviteit

In de KN-564-studie mochten patiënten deelnemen met een heldercellig niercelcarcinoom met stadium pT2N0M0 en graad 4; en de volgende categorieën ongeacht gradering van de tumor: pT3N0M0 en pT4N0M0, pT 1-4N+M0 of patiënten met M1 NED die zich presenteerden met gemetastaseerde ziekte waarbij zowel primaire tumor als metastasen verwijderd zijn. Op basis van de KN-564-studiegegevens is het te adviseren om met deze patiënten na in opzet curatieve strategie de adjuvante behandeling met 17 cycli pembrolizumab 3-wekelijks te bespreken.

Opvallend is dat niet iedereen bij wie in de placebogroep een recidief werd gevonden alsnog een PD(L)1-remmer heeft gehad. Dat is echter wel goed verklaarbaar. Immers, patiënten in de KN-564 hebben een veel intensiever radiologisch en laboratorium follow-up schema gehad. Hierdoor zijn er eerder (aanwijzingen) voor recidief ziekteactiviteit naar voren gekomen.

Een aanzienlijk deel van deze groep zal vallen in de IMDC favourable risk-categorie. Tevens zal er een aanzienlijk deel bij het debuut van recidief ziekte slechts een beperkte tumorload hebben gehad waardoor zowel actieve surveillance als metastasegerichte lokale therapie een optie zal zijn geweest.

Kanttekeningen

Uiteraard zijn er wel kanttekeningen te maken. Oncologen zijn gewend patiënten te counselen over systemische therapie die het risico op terugkeer van de maligniteit kan reduceren. Urologen en oncologen zullen voor nierkankerpatiënten ook nu goede inhoudelijke afstemming moeten hebben met betrekking tot management van verwachtingen als ook de haalbaarheid bij patiënten met deze vorm van adjuvante therapie.

Belangrijke uitdaging in de selectie en de counseling is om een goede risico-inschatting te maken. Dit kan met name een uitdaging zijn in de groep patiënten met een pT3N0M0 en lage gradering. Patiënt zal alvorens een besluit te kunnen nemen, uiteraard in een proces van gezamenlijke besluitvorming, op de hoogte gebracht moeten worden van zowel het risico op blijvende bijwerkingen, alsook over de kans dat er recidief ziekteactiviteit kan optreden.

Een hulpmiddel hiervoor kunnen web-based algoritmes zijn zoals bijvoorbeeld cancernomograms.com/nomograms/492. Dergelijke algoritmes zijn momenteel nog niet uitgerust om het specifieke overlevingsvoordeel weer te geven, maar kunnen wel een handvat bieden bij het bespreken van de kans op terugkeer ziekteactiviteit van de maligniteit. Vanuit de subgroepen in de KN-564 is geen duidelijk onderscheid te maken bij welke patiëntencategorie er een groter dan wel kleiner voordeel is dan het gemiddelde. Tevens zal de empirische behandeling postoperatief afgezet moeten worden tegen het pas inzetten van systeembehandeling bij eventuele terugkeer van ziekteactiviteit.

Toxiciteit

Anderzijds zal er ook uitdrukkelijk aandacht moeten zijn voor de risico’s die patiënt loopt op (letale) toxiciteit of permanente toxiciteit. Er is een toename in bijwerkingen gerapporteerd ten opzichte van placebo (20,7 vs. 11,5 procent) echter het verschil in graad 3-4 toxiciteit is aanzienlijk groter (18,6 vs. 1,2 procent).

In de KN-564 is geen letale toxiciteit gerapporteerd, maar de kans daarop zal niet onvermeld mogen blijven bij de counseling. Voorts zullen permanente bijwerkingen zoals hypothyreoïdie en bijnierschorsinsufficiëntie (met de bijbehorende risico’s) besproken moeten worden, waarvan de frequentie van die laatste weliswaar laag is (1,2 procent), maar niet verwaarloosbaar. Het is de taak van de behandelaren om samen met patiënten de voordelen en nadelen van adjuvant pembrolizumab af te wegen nadat patiënten in opzet curatieve chirurgie hebben ondergaan.