Trastuzumab-deruxtecan bij het gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang

Inleiding

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 1.800 patiënten de diagnose maagcarcinoom of carcinoom van het gastro-oesofageale overgangsgebied gesteld. In 95 procent van de gevallen betreft het een adenocarcinoom.¹ Veel patiënten presenteren zich met irresectabele of gemetastaseerde ziekte en hebben een slechte prognose met een mediane overleving korter dan een jaar.

De landelijke richtlijn stelt dat het standaardbeleid bij het lokaal gevorderd of gemetastaseerd maagcarcinoom bij patiënten in een goede conditie, die in aanmerking willen komen voor een behandeling, bestaat uit chemotherapie, eventueel gecombineerd met doelgerichte therapie. De eerstelijnsbehandeling is meestal in de vorm van 5-FU/capecitabine in combinatie met een platinumderivaat (bij voorkeur oxaliplatine gezien het gunstiger bijwerkingenprofiel ten opzichte van cisplatine), gecombineerd met trastuzumab indien er sprake is van overexpressie van de human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Bij HER2-negatieve ziekte kan overwogen worden immuuntherapie met nivolumab toe te voegen aan chemotherapie (bij voldoende PD-L1-expressie).² De richtlijn adviseert als tweedelijns systeembehandeling paclitaxel en ramucirumab voor patiënten in goede conditie.³ Er is geen standaard derdelijnsbehandeling; trifluricine/tipiracil (TAS-102) is door EMA geregistreerd en heeft in 2019 van de commissie BOM met de destijds geldende PASKWIL-criteria een positief advies gekregen voor patiënten met een gemetastaseerd maagcarcinoom die ten minste 2 eerdere behandellijnen ondergingen. De winst van TAS-102 in deze setting is echter beperkt.⁴

Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) bestaande uit het antilichaam trastuzumab (T), dat gekoppeld is aan de cytotoxische stof deruxtecan (DXd). DXd is een derivaat van een exatecan, een topo-isomerase I-remmer. T-DXd bindt aan de HER2-receptor, waarna het middel in de HER2-positieve cel wordt opgenomen en deruxtecan vervolgens in de cel en lokaal aan omringend weefsel wordt vrijgegeven. Het voordeel van dit mechanisme is dat gezonde cellen minder worden blootgesteld aan de chemotherapie. De ratio DXd per antilichaam bedraagt 8. Dat wil zeggen dat er 8 moleculen DXd aan één trastuzumab-antilichaam zijn gekoppeld. EMA heeft T-DXd goedgekeurd als monotherapie voor patiënten met een gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of van de gastro-oesofageale overgang na eerdere behandeling met trastuzumab.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

In de DESTINY-Gastric01-studie werd T-DXd onderzocht bij patiënten met een progressief, gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang die met minimaal 2 eerdere lijnen systeemtherapie behandeld waren.⁵

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

Er is geen standaard derdelijnsbehandeling voor patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang; irinotecan, paclitaxel en docetaxel zijn middelen die in de derde lijn kunnen worden toegepast, en sinds 2019 is behandeling met TAS-102 een optie voor patiënten in goede conditie. De controlegroep van de DESTINY-Gastric01-studie (irinotecan of paclitaxel) is wat betreft werkzaamheid vergelijkbaar met de geldende Nederlandse praktijk.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De DESTINY-Gastric01-studie betrof een open-label, gerandomiseerde fase II-studie met trastuzumab-deruxtecan bij patiënten met een progressief, gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang die met minimaal 2 eerdere lijnen systeemtherapie behandeld waren. Inclusiecriteria waren een leeftijd van 20 jaar of ouder, progressief histologisch bewezen lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang, centraal bevestigde overexpressie van HER2 (gedefinieerd als immunohistochemisch (IHC) 3+ of 2+ met positieve in situ hybridisatie (ISH)-test), ECOG-performancestatus 0 of 1 en linker ventrikelejectiefractie groter dan 50 procent. Patiënten moesten minstens 2 eerdere lijnen behandeling hebben gehad, waaronder een fluoropyrimidine, een platinumderivaat en trastuzumab (of een goedgekeurd biosimilar). Exclusiecriteria waren onder meer significante cardiale pathologie, interstitiële longziekten, pleuravocht of ascites waarvoor drainage noodzakelijk was en actieve infecties. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met T-DXd (6,4 mg/kg intraveneus elke 3 weken), of behandeling met irinotecan (150 mg/m2 intraveneus elke 2 weken) of paclitaxel (80 mg/m2 intraveneus op dag 1, 8 en 15 elke 4 weken) naar keuze van de behandelend arts. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van land (Japan versus Zuid-Korea), ECOG-performancestatus (0 versus 1) en HER2-status (IHC 3+ versus IHC 2+ met positieve ISH). Behandeling werd voortgezet tot aan ziekteprogressie of onacceptabele bijwerkingen. CT- of MRI-scans ter responsbeoordeling werden elke 6 weken verricht.

Het primaire eindpunt was het percentage centraal beoordeelde (complete of partiële) objectieve respons (ORR), beoordeeld volgens RECIST 1.1. Overleving (OS) werd als secundair eindpunt getest als de objectieve respons statistisch significant verschillend was tussen beide behandelgroepen. Andere secundaire eindpunten waren onder meer responsduur, progressievrije overleving (PFS) en veiligheid. Kwaliteit-van-leven-analyse werd wel uitgevoerd maar niet gerapporteerd. Volgens het ontwerp van de studie waren 180 patiënten nodig (120 in de T-DXd-groep en 60 in de controlegroep) voor 92,9 procent power bij een tweezijdige alfa van 0,05 om een respons te detecteren van 40 procent in de T-DXd-groep en 15 procent in de controlegroep. De analyse voor ORR was gepland zodra alle patiënten de responsevaluatie na 24 weken hadden gehad.

Volgens de hiërarchische testprocedure kon indien ORR significant was, ook OS worden getest. In totaal waren 133 overlijdens nodig voor 80 procent power met een tweezijdige alfa van 0,05 als voor OS de hazard ratio 0,61 is (toename van 5,5 naar 9,0 maanden). Als nog geen 133 overlijdens hadden plaatsgevonden op dat moment, dan werd de OS-analyse beschouwd als een interim-analyse. Voor deze interim-analyse was (met 101 overlijdens op dat moment) de grens voor significantie 0,0202 volgens de Lan-DeMets-alfa-verdelings-methode. Tijdens de ASCO GI 2022 is de finale analyse voor OS gepresenteerd.⁶

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen november 2017 en mei 2019 werden in 48 centra in Japan en 18 centra in Zuid-Korea in totaal 188 patiënten gerandomiseerd, waarvan 187 patiënten behandeling ontvingen: 125 T-DXd en 62 irinotecan of paclitaxel (55 patiënten kregen irinotecan en 7 patiënten paclitaxel). Eén patiënt viel na randomisatie af vanwege een afwijkende echo van het hart. De demografische kenmerken van de patiënten in beide groepen waren vergelijkbaar met uitzondering van een iets hoger percentage patiënten met intestinaal type carcinoom (71 procent versus 61 procent) en met eerdere behandeling met ramucirumab (75 procent versus 66 procent) in de T-DXd-groep vergeleken met de controlegroep. De mediane leeftijd was 65 jaar en driekwart van de patiënten was man. Ongeveer 85 procent van de patiënten had eerder een behandeling met een taxaan gehad en 8 procent met een topo-isomerase-remmer. De resultaten toonden een significant hoger percentage patiënten met een objectieve respons in de T-DXd-groep: 51 procent (95%-BI: 42-61) van de patiënten had een objectieve respons versus 14 procent (95%-BI: 6-26) van de patiënten in de controlegroep (p < 0,001). De mediane duur van de respons was 11,3 maanden (95%-BI: 5,6-niet bereikt) in de T-DXd-groep, en 3,9 maanden (95%-BI: 3,0-4,9) in de controlegroep. In de T-DXd-groep hadden 11 patiënten (9 procent) een complete respons, terwijl geen enkele patiënt in de controlegroep een complete respons had. 

Op het moment van de interim-analyse waren 62 patiënten in de T-DXd-groep (50 procent) en 39 in de controlegroep (63 procent) overleden. De mediane follow-upduur is niet beschreven. Mediane OS was 12,5 maanden (95%-BI: 9,6-14,3) in de T-DXd-groep versus 8,4 maanden (95%-BI: 6,9-10,7) in de controlegroep met een HR voor overlijden van 0,59 (95%-BI: 0,39-0,88; p = 0,01). Mediane PFS was 5,6 maanden (95%-BI: 4,3-6,9) in de T-DXd-groep en 3,5 maanden (95%-BI: 2,0-4,3) in de controlegroep met een HR van 0,47 (95%-BI:0,31-0,71).

Op ASCO GI 2022 werd de finale analyse voor OS gepresenteerd bij een mediane follow-upduur van 18,5 maanden. De mediane OS was 12,5 maanden in de T-DXd-groep en 8,9 maanden in de controlegroep (HR 0,60; 95%-BI: 0,42-0,86). De geschatte 1-jaars OS was respectievelijk 52,2 procent en 29,7 procent. De mediane duur van behandeling was 4,6 maanden (range 0,7 - 22,3) in de T-DXd-groep en 2,8 maanden (range 0,5-13,1 maanden) in de controlegroep. In de T-DXd-groep kregen 60 patiënten (48 procent) een vervolgbehandeling na progressie (31 procent kreeg een PD-1 of PD-L1-remmer). In de controlegroep kregen 46 patiënten (74 procent) een vervolgbehandeling na progressie (waarvan 45 procent een PD-1 of PD-L1-remmer).

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 75,2 procent in de T-DXd-groep en 43,5 procent in de controlegroep. Dit betrof voornamelijk myelosuppressie (neutropenie bij 51 procent respectievelijk 24 procent, anemie bij 38 procent versus 23 procent) en een afgenomen eetlust (bij respectievelijk 17 en 13 procent). In de T-DXd-groep ontwikkelde 10 procent van de patiënten pneumonitis, wat in de meeste gevallen laaggradig was. Een patiënt in de T-DXd-groep overleed aan de gevolgen van pneumonitis.

In vergelijking met de controlegroep had de T-DXd-groep een hoger percentage patiënten dat de behandeling staakte (15 versus 6 procent) of onderbrak (62 versus 37 procent) wegens bijwerkingen. Daarentegen was het percentage patiënten met dosisverlaging vergelijkbaar tussen beide groepen (32 procent versus 34 procent).

Discussie

Bij patiënten met een progressief, gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang na minimaal 2 eerdere lijnen systeemtherapie, leidt behandeling met T-DXd in vergelijking tot behandeling met irinotecan of paclitaxel tot een langere mediane OS: 12,5 maanden in de T-DXd-groep versus 8,9 maanden in de controlegroep met een HR voor overlijden van 0,60 (95%-BI: 0,42-0,86; p = 0,01). Dit verschil leidt tot een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria bij mediane overleving in de controlegroep ≤ 12 maanden. De behandeling in de controlegroep komt redelijk overeen met de Nederlandse richtlijn, lopende studies en praktijk tijdens de studieperiode.

De patiënten in deze fase II-studie waren afkomstig uit Japan of Zuid-Korea. Of de resultaten uit deze studie volledig te vertalen zijn naar de westerse populatie, is niet duidelijk. In 2023 zijn de resultaten van de DESTINY-Gastric02 gepubliceerd.⁷ In deze single arm fase II-studie werden patiënten met een gevorderd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang uit België, Spanje, Italië en Groot-Brittannië in tweede of latere lijn behandeld met T-Dxd. Na een mediane follow-upduur van 10,2 maanden werd een ORR gezien van 42 procent (95%-BI: 30,8 - 53,4) hetgeen redelijk overeenkomt met de ORR van 51 procent in de hier besproken studie.

Bijwerkingen ten gevolge van behandeling met T-DXd kwamen wel frequenter voor dan in de controlegroep. De bijwerkingen waren voor een groot deel myelosuppressie wat met dosisaanpassing grotendeels hanteerbaar was. Mogelijk is er een relatie met de gekozen dosering van 6,4 mg/kg die hoger is dan in de studies met mammacarcinoom (namelijk 5,4 mg/kg).

Bij de vooraf vastgestelde subgroepanalyses viel op dat bij patiënten die 2 eerdere lijnen therapie gehad hadden, minder voordeel werd gezien van behandeling met T-Dxd dan bij patiënten die 3 of meer eerdere lijnen gehad hadden (HR voor OS: 0,85; 95%-BI: 0,49-1,47). Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat in deze patiëntengroep vaker vervolgbehandelingen na progressie werd gegeven, maar gegevens hierover ontbreken. De resultaten van de DESTINY-Gastric04-studie, een gerandomiseerde fase III-studie waarin T-Dxd wordt vergeleken met ramucirumab en paclitaxel na trastuzumab-bevattende therapie, zullen de plaatsbepaling van T-Dxd duidelijker maken en mogelijk tot heroverweging van de indicatie leiden. Het is immers onzeker of resultaten uit een fase II-studie bevestigd zullen worden in een fase III-studie. De bewijskracht van deze studie is derhalve beperkt.

Opvallend is dat het EMA-label ruimer is dan de inclusie-criteria van de studie. CieBOM is van mening dat toepassing van T-Dxd beperkt dient te worden tot patiënten die voorbehandeld zijn met minimaal 2 behandellijnen, bestaande uit ten minste een fluoropyrimidine, een platinumderivaat en trastuzumab, conform de inclusiecriteria van de DESTINY-Gastric01-studie.

Kosten

De behandeling met T-DXd 6,4 mg per kg kost 8720 euro per 21 dagen, bij een gewicht van 80 kg uitgaande van 500 mg (bron: medicijnkosten.nl d.d. 2 juli 2024). Bij een mediane behandelduur van 4,6 maanden komt de prijs per behandeling neer op 61.040 euro voor deze behandeling. 

Conclusie

In de hier besproken DESTINY-Gastric01-studie wordt bij patiënten met een progressief, gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang die met minimaal 2 eerdere lijnen systeemtherapie behandeld waren een statistisch significant langere OS gezien na behandeling met T-DXd in vergelijking tot irinotecan of paclitaxel. De langere mediane OS leidt tot een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria bij mediane overleving in de controlegroep ≤ 12 maanden. Beenmergtoxiciteit van graad 3 of hoger komt zeer frequent voor, maar leidt niet vaak tot staken van de therapie. De bewijskracht van deze fase II-studie is beperkt.