Selpercatinib als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerd RET-gemuteerd medullair schildkliercarcinoom

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 700 patiënten de diagnose schildkliercarcinoom gesteld, waarbij bij ongeveer 5 procent van de patiënten sprake is van het medullaire type.¹ Het medullair schildkliercarcinoom (MTC) is een tumor uitgaande van calcitonine producerende parafolliculaire C-cellen. De primaire behandeling is chirurgie, waarmee het merendeel van de patiënten wordt gecureerd. Bij 20 à 30 procent van de patiënten met een MTC is sprake van een erfelijke vorm op basis van een kiembaanmutatie in het RET-gen (het MEN2-syndroom), meestal een M918T-mutatie. Bij het sporadisch MTC komt een mutatie in het RET-gen voor bij ongeveer 60 procent van de patiënten. Bij het lokaal gevorderd of gemetastaseerd MTC ontstaat een behandelindicatie bij tumor- of calcitonine-gerelateerde klachten, hoge tumorload of progressie van ziekte.

De multitargeted kinaseremmers vandetanib en cabozantinib zijn voor de behandeling van het lokaal gevorderd of gemetastaseerd MTC geregistreerd en werden in 2014 en 2015 door de commissie BOM positief beoordeeld.^{2, 3} Nadelen van deze twee middelen zijn bijwerkingen gerelateerd aan de remming van niet-RET-kinasen, de lange halfwaardetijd waardoor bijwerkingen na staken langdurig aanhouden en het ontstaan van resistentie. Selpercatinib is een selectieve RET-remmer die de bloed-hersenbarrière passeert en werkzaamheid heeft getoond in niet-gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met RET-geactiveerde kankers.⁴ In april 2023 heeft de cieBOM selpercatinib een voorlopig positief advies gegeven na behandeling met vandetanib, cabazantinib of beide voor een RET-gemuteerd MTC, in afwachting van de hier te bespreken LIBRETTO-531-studie.⁵ Het EMA heeft selpercatinib goedgekeurd voor patiënten van 12 jaar en ouder met gevorderd RET-gemuteerd MTC.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Eerstelijns behandeling met selpercatinib werd onderzocht bij patiënten met progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd RET-gemuteerd MTC.⁶

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland worden patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd MTC met een behandelindicatie behandeld met de multitargeted tyrosinekinaseremmers cabozantinib of vandetanib. De behandeling in de controlegroep komt overeen met de huidige standaardbehandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De LIBRETTO-531-studie is een gerandomiseerde, open-label, fase III-studie, waarbij patiënten werden gerandomiseerd tussen selpercatinib en cabozantinib of vandetanib. Inclusiecriteria waren een leeftijd van 12 jaar of ouder, lokaal gevorderd of gemetastaseerd histologisch bewezen MTC met radiologische progressie (centraal beoordeeld) binnen de afgelopen 14 maanden, een pathogene RET-mutatie en een ECOG-performancestatus van 0, 1 of 2. Exclusiecriteria waren onder meer eerdere behandeling met tyrosinekinaseremmers, symptomatische cerebrale of leptomeningeale metastasen, significante cardiale pathologie en actieve infecties. Deelnemers werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met selpercatinib (160 mg per os tweemaal daags) of naar keuze van de behandelend arts met cabozantinib (140 mg per os eenmaal daags) of vandetanib (300 mg per os eenmaal daags). Vanwege de wisselende beschikbaarheid van vandetanib werden vanaf november 2021 alle patiënten in de controlegroep behandeld met cabozantinib.

Patiënten werden gestratificeerd op basis van het type RET-mutatie (M918T versus overig). In de controlegroep werden de patiënten gestratificeerd naar behandeling met cabozantinib versus vandetanib. Tijdens de behandeling was overstappen van cabozantinib naar vandetanib of vice versa niet toegestaan. Behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele bijwerkingen, de wens van patiënt om te stoppen of tot aan overlijden. Respons beoordeling werd door zowel de onderzoeker als onafhankelijk en geblindeerd centraal gedaan volgens RECIST 1.1. Bij ziekteprogressie mochten patiënten doorgaan met selpercatinib indien naar oordeel van de behandelaar patiënten hiervan klinisch voordeel hadden. Bij vastgestelde ziekteprogressie bij patiënten in de controlegroep, was cross-over naar behandeling met selpercatinib toegestaan.

Radiologische evaluatie (CT- of MRI-scan) werd elke 8 weken gedurende de eerste 6 maanden gedaan, daarna elke 12 weken. Er werd geen kwaliteit-van-leven-onderzoek verricht. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot radiologische ziekte progressie, centraal en geblindeerd vastgesteld, of overlijden. Het secundaire eindpunt, behandelingsfalenvrije overleving (treatment failure free survival, [TFFS], gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot ziekteprogressie, staken van de behandeling vanwege onacceptabele bijwerkingen, of overlijden), werd getest als de winst in PFS statistisch significant was. In een eerdere versie van het protocol was TFFS het primaire eindpunt en PFS het secundaire eindpunt. Andere secundaire eindpunten waren door de lokale onderzoeker beoordeelde PFS, responskans, overleving (OS) en veiligheid.

Volgens het ontwerp van de studie waren 74 events nodig voor 80 procent power bij een tweezijdige alfa van 0,05 als voor het primaire eindpunt PFS de hazard ratio (HR) 0,50 is. Een geplande interim-analyse vond plaats bij 59 events waarbij de PFS als significant beschouwd kon worden indien de p-waarde onder de 0,003 lag. Vervolgens zou bij een statistisch significante PFS de TFFS worden getest tegen een alfa van 0,05.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen februari 2020 en maart 2023 werden in 176 centra in 19 verschillende landen 291 patiënten geïncludeerd: 193 patiënten in de selpercatinibgroep, en 98 patiënten in de controlegroep (cabozantinib 73 patiënten, vandetanib 25 patiënten). De demografische kenmerken van de patiënten in beide groepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 56 jaar, ruim de helft van de patiënten was afkomstig uit Europa en de tijd van diagnose tot inclusie in de studie was rond de 4 à 5 jaar, waarbij deze tijd iets langer was in de controlegroep dan in de selpercatinibgroep. Ook namen er in de controlegroep iets meer mannen deel dan in de selpercatinibgroep (70 versus 60 procent). De meest voorkomende RET-mutatie was de M918T-mutatie (62 procent van de patiënten).

De mediane follow-up was 12 maanden. De mediane PFS in de selpercatinibgroep werd niet bereikt gedurende de onderzoeksperiode, in de controlegroep was de mediane PFS 16,8 maanden (95%-BI: 12,2-25,1) met een HR van 0,28 (95%-BI: 0,16-0,48, p < 0,001). De mediane TFFS was niet bereikt in de selpercatinibgroep en bedroeg 13,9 maanden in de controlegroep (95%-BI: 11,3-25,1) met een HR van 0,25 (95%-BI: 0,15-0,42, p < 0,001). Van de 57 patiënten in de controlegroep met progressie waren er 54 nog in leven ten tijde van de analyse. Van deze groep kregen 24 patiënten (44 procent) selpercatinib na progressie. 69,4 procent (95%-BI: 62,4-75,8) van de patiënten in de selpercatinibgroep had een (centraal en geblindeerd beoordeelde) respons versus 38,8 procent (95%-BI: 29,1-49,2) van de patiënten in de controlegroep. Bij een mediane follow-up van 15 maanden, was 94,8 procent van de patiënten in de selpercatinibgroep in leven versus 85,7 procent in de controlegroep (HR: 0,37, 95%-BI: 0,15-0,95). Deze overlevingscijfers zijn nog niet matuur.

Ten tijde van de data cut off bedroeg de mediane behandelduur 65 weken in de selpercatinibgroep, 28 weken in de cabozantinibgroep en 80 weken in de vandetanibgroep. Over het algemeen toonde selpercatinib een gunstiger bijwerkingsprofiel in vergelijking met cabozantinib en vandetanib. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen bij 37 procent van de patiënten in de selpercatinibgroep voor en bij 68 procent in de controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger in de selpercatinibgroep waren hypertensie (19 procent), verhoging van ALAT (10 procent) en ASAT (5 procent) en verlenging van het QT-interval (5 procent). 4 patiënten overleden tijdens de behandeling in de selpercatinibgroep, waarvan aanvankelijk 1 werd geclassificeerd als mogelijk gerelateerd aan de behandeling.

In de controlegroep waren de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger hypertensie (18 procent), mucositis (13 procent) en hand-voetsyndroom (9 procent). Twee patiënten overleden tijdens de behandeling. In de selpercatinibgroep was bij 39 procent van de patiënten dosisreductie nodig en werd bij 5 procent van de patiënten de medicatie definitief gestaakt vanwege bijwerkingen. In de controlegroep bedroegen deze percentages respectievelijk 77 procent (79 procent in de cabozantinibgroep en 72 procent in de vandetanibgroep) en 27 procent.

Discussie

De LIBRETTO-531-studie toont een langere PFS in de selpercatinibgroep in vergelijking met de controlegroep (HR: 0,25 [95%-BI: 0,15-0,42]; p < 0,001) bij patiënten met een progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd RET-gemuteerd medullair schildkliercarcinoom die nog niet eerder waren behandeld met een tyrosinekinaseremmer. De mediane PFS in de selpercatinibgroep werd gedurende de onderzoeksperiode niet bereikt. Visueel is het verschil in PFS tussen de behandelarmen al snel ruimschoots meer dan 16 weken in de Kaplan-Meier-curve; dit verschil neemt toe op de opeenvolgende tijdspunten. Het is daardoor uiterst aannemelijk dat ook op het moment dat de mediane PFS in de selpercatinibgroep bereikt wordt dit verschil groter dan 16 weken zal zijn. Om deze reden wordt een positief advies afgegeven volgens de PASKWIL2023-criteria in de palliatieve setting waarbij de mediane overleving in de controlegroep langer is dan 12 maanden.

De kwaliteit van de uitgevoerde studie is voldoende. Hoewel het een open-label studie betrof, werd PFS (en TFFS) geblindeerd centraal beoordeeld. De behandeling in de controlegroep bestond uit cabozantinib of vandetanib naar keuze van de behandelaar, wat overeenkomt met de huidige praktijk in Nederland. Cross-over naar selpercatinib bij progressie was toegestaan, wat geen effect heeft op het primaire eindpunt PFS. Patiënten in de selpercatinib groep mochten bij progressie doorgaan met hun therapie indien er sprake was van clinical benefit, wat ook geen invloed heeft op het primaire eindpunt PFS. Behandelingen met veel bijwerkingen kunnen ertoe leiden dat eerder gestopt wordt door (met name kwetsbare) patiënten in de experimentele arm, waardoor de PFS tot een overschatting van het effect leidt. Bij de analyse van het eindpunt TFFS wordt deze bias door toegevoegde toxiciteit geëlimineerd. Het feit dat PFS en TFFS redelijk overeenkomen maakt het onwaarschijnlijk dat censoring door excessieve toxiciteit een rol speelt. Overigens is TFFS in de LIBRETTO-531-studie minder breed gedefinieerd dan gebruikelijk en wordt alleen staken door onacceptabele bijwerkingen (of progressie of overlijden) als eindpunt gerekend. Bij staken door andere redenen (bijvoorbeeld wens van de patiënt) vindt alsnog censoring plaats.

Over het algemeen toonde selpercatinib een gunstiger bijwerkingsprofiel in vergelijking met cabozantinib en vandetanib met bijwerkingen van graad 3 of hoger bij 53 procent van de patiënten in de selpercatinibgroep en 76 procent in de controlegroep. De behandelduur van de verschillende middelen loopt nogal uiteen. Mogelijk is de spreiding groot bij kleine aantallen in de controlegroep. Effectiviteit van selpercatinib is aangetoond in latere lijn behandeling van het medullair schildkliercarcinoom na progressie op een multitargeted tyrosinekinaseremmer middels een niet-gerandomiseerde studie en nu in de eerste lijn ten opzichte van deze multitargeted tyrosinekinaseremmers. De kosten van deze behandeling zijn per patiënt erg hoog.

Kosten

Bij een dosering van tweemaal daags 160 mg kost de behandeling met selpercatinib 10.804 euro per 28 dagen. Bij een mediane behandelduur van 65 weken komen de behandelkosten met selpercatinib uit op 175.575 euro per patiënt.

Conclusie

Bij patiënten met een progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd RET-gemuteerd medullair schildkliercarcinoom die nog niet eerder waren behandeld met een tyrosinekinaseremmer leidde behandeling met selpercatinib tot een HR van 0,28 (95%-BI: 0,16-0,48; p < 0,001) voor PFS ten opzichte van de controlegroep (cabozantinib of vandetanib). Hoewel de mediane PFS nog niet is bereikt voldoet dit resultaat aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waarin de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is.