Darolutamide toegevoegd aan androgeendeprivatietherapie en docetaxel bij gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom

Inleiding

Prostaatkanker wordt bij ongeveer 13.000 mannen per jaar in Nederland gediagnosticeerd, waarbij bij primaire diagnose ruim 2.000 mannen gemetastaseerde ziekte hebben.¹ Androgeendeprivatietherapie (ADT) door middel van chirurgische of chemische castratie vormt de basis van de behandeling van een gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Bij mannen die bij diagnose een hoogvolume gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC) hebben en fit zijn voor chemotherapie, wordt een behandeling met 6 cycli docetaxel en prednison in combinatie met de ADT geadviseerd.^2,3 In 2017 bleek dat ook de toevoeging van abirateron en prednison aan ADT bij patiënten met mHSPC een langere overleving gaf ten opzichte van ADT alleen.^4-6 Daarmee werd abirateron in combinatie met ADT de tweede behandeloptie voor deze patiëntengroep. Inmiddels is ook voor enzalutamide en apalutamide aangetoond dat de overleving in deze groep patiënten verlengd wordt.^7-8 De met docetaxel behandelde patiënten ervaren meer bijwerkingen en minder kwaliteit van leven gedurende de 6 cycli chemotherapie, maar herstellen snel daarna. Mannen die met een tweedegeneratie antihormonale therapie behandeld worden, ervaren voor een langere periode milde bijwerkingen. Naar aanleiding van de PEACE-1-studie wordt sinds kort bij fitte patiënten met hoogvolumeziekte ook tripeltherapie met ADT, docetaxel en abirateron overwogen aangezien deze studie een overlevingswinst liet zien ten opzichte van ADT met docetaxel.⁹

Darolutamide heeft een antiandrogene werking doordat het de binding van androgenen op de androgeenreceptor blokkeert, het de translocatie van geactiveerde androgeenreceptoren naar de celkern voorkomt en in de celkern binding van de geactiveerde androgeenreceptoren met het DNA verhindert. Darolutamide is in de niet-gemetastaseerde castratieresistente setting onderzocht in de ARAMIS-studie. Vanwege te korte follow-upduur was deze studie niet volgens de PASKWIL-criteria te beoordelen.¹⁰ In de hier te bespreken ARASENS-studie wordt darolutamide met standaardbehandeling, bestaande uit ADT met docetaxel, vergeleken met standaardbehandeling met placebo bij patiënten met mHSPC.¹¹ De EMA heeft darolutamide in combinatie met ADT en docetaxel als behandeling voor mannen met mHSPC geregistreerd.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Bij patiënten met mHSPC die worden behandeld met ADT en docetaxel, werd in de ARASENS-studie de toegevoegde waarde van darolutamide onderzocht.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland wordt aan patiënten met mHSPC vrijwel altijd ADT in de vorm van chirurgische of chemische castratie gegeven. Patiënten in goede conditie en met hoogvolumeziekte kunnen daarnaast een behandeling met 6 kuren docetaxel en prednison krijgen, tegenwoordig eventueel in combinatie met abirateron. In Nederland kunnen patiënten met laagvolumeziekte lokale radiotherapie op de prostaat krijgen. Abirateron, apalutamide of enzalutamide zijn middelen die voor zowel laagvolume- als hoogvolumeziekte beschikbaar zijn. In de ARASENS-studie konden bijna alle patiënten met mHSPC worden geïncludeerd. In Nederland wordt bij laagvolumeziekte geen chemotherapie aangeboden. Bovendien mochten in de ARASENS-studie ook patiënten geïncludeerd worden die metachroon gemetastaseerd waren. De referentiebehandeling met docetaxel en prednison in de ARASENS-studie komt met uitzondering van de groep patiënten met laagvolumeziekte en patiënten met metachrone metastasen overeen met de standaardbehandeling in Nederland ten tijde van de studie. 

3. Methode en kwaliteit van de studie

De ARASENS-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multicentrische fase III-studie voor patiënten met een mHSPC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest sprake zijn van histologisch of cytologisch bevestigd prostaatcarcinoom en de metastasen moesten vastgesteld zijn met behulp van een botscan, CT- of MRI-scan. Patiënten mochten naar het oordeel van de onderzoeker geen contraindicatie voor ADT en docetaxel hebben. Patiënten werden geëxcludeerd indien er sprake was van alleen regionale lymfadenopathie (klieren onder de aortabifurcatie) of indien ze langer dan 12 weken voor randomisatie begonnen waren met ADT of voor randomisatie reeds een tweedegeneratie antiandrogeentherapie, chemotherapie of immuuntherapie ontvingen.

Alle patiënten kregen ADT (een LHRH-agonist, een LHRH-antagonist of bilaterale orchidectomie) binnen 12 weken voor randomisatie. Binnen 6 weken na de randomisatie werd gestart met 6 driewekelijkse cycli docetaxel (75 mg/m²) in combinatie met prednison.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met darolutamide tweemaal daags 600 mg of placebo. De behandeling werd gestratificeerd naar alkalische fosfatase (binnen bovengrens van normaalwaarde versus verhoogd) en lokalisatie van metastasen volgens TNM-stadiëring (aanwezigheid van alleen extraregionale lymfkliermetastasen [M1a] versus aanwezigheid van botmetastasen met of zonder lymfkliermetastasen [M1b] versus aanwezigheid van viscerale metastasen met of zonder lymfkliermetastasen of botmetastasen, [M1c]). De behandeling met darolutamide of placebo werd gecontinueerd tot aan symptomatische ziekteprogressie, starten van een andere oncologische behandeling, onacceptabele toxiciteit of verzoek van de patiënt tot staken van behandeling. Dosisaanpassing tot een minimumdosering van tweemaal daags 300 mg en behandelonderbreking van darolutamide of placebo waren toegestaan. De behandeling met darolutamide werd definitief gestaakt na een behandelonderbreking vanwege toxiciteit van meer dan 28 dagen.

Het primaire eindpunt van de studie was overleving (OS). De studie had meerdere eindpunten waaronder tijd tot castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC), tijd tot progressie van pijn, tijd tot starten van een volgende lijn systemische antikankerbehandeling en tijd tot verslechtering van ziektegerelateerde symptomen. Gedurende het onderzoek werden patiënten iedere 12 weken beoordeeld op de primaire en secundaire uitkomstmaten. Een CT- of MRI-scan en botscan werden na beëindiging van de chemotherapie en daarna jaarlijks verricht. Bij elk follow-upbezoek werd ook kwaliteit van leven gemeten met de vragenlijsten Brief Pain Inventory Short-Form en de Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate (National Comprehensive Cancer Network) symptom index 17-item questionnaire. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.03. Data over vervolgbehandelingen werden verzameld in deze studie. De secundaire eindpunten werden hiërarchisch getest. Volgens het ontwerp van de studie waren 1300 patiënten en 509 events nodig om met 90 procent power en een tweezijdige alfa van 0,05 een hazard ratio (HR) van 0,75 voor overlijden vast te kunnen stellen in de darolutamidegroep. In een interim-analyse voor futiliteit werd voorzien door een onafhankelijke commissie na 153 events. De analyses zijn verricht in de intention to treat-populatie.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen november 2016 en juni 2018 werden 1306 patiënten geïncludeerd door 286 centra in 23 landen: 651 patiënten in de darolutamidegroep en 655 patiënten in de controlegroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: in beide groepen was de mediane leeftijd 67 jaar, de meeste patiënten (71 procent) hadden een ECOG-performancescore van 0 en 78 procent van de patiënten had een Gleasonscore van 8 of hoger. Alle patiënten hadden gemetastaseerde ziekte: 79,5 procent had botmetastasen (M1b) en 17,5 procent had viscerale metastasen (M1c). De meeste patiënten (86 procent) hadden gemetastaseerde ziekte bij de initiële diagnose van het prostaatcarcinoom. De mediane follow-upduur bedroeg 43,7 maanden in de darolutamidegroep en 42,4 maanden in de controlegroep. Er waren 533 patiënten overleden: 229 in de darolutamide groep en 304 in de controlegroep.

Het primaire eindpunt OS was statistisch significant beter in de darolutamidegroep dan in de controlegroep (HR: 0,68 [95%-BI: 0,57-0,80]; p < 0,001). De mediane overleving was nog niet bereikt in de darolutamidegroep en bedroeg 48,9 maanden (95%-BI: 44,4 maanden-niet bereikt) in de controlegroep. De OS na 4 jaar bedroeg 62,7 procent (95%-BI: 58,7-66,7) in de darolutamidegroep en 50,4 procent (95%-BI: 46,3-54,6) in de controlegroep. Het verschil in OS was consistent over alle vooraf gespecificeerde subgroepen.

Op het moment van de data cut off (25 oktober 2021) was de mediane behandelduur in de darolutamidegroep 41 maanden en 16,7 maanden in de controlegroep. Het percentage patiënten dat de studiebehandeling nog kreeg was hoger in de darolutamidegroep (45,9 procent) dan in de controlegroep (19,1 procent). Het beoogde aantal van 6 cycli docetaxel was afgerond in 87,6 procent (571 van 652 patiënten) in de darolutamidegroep en in 85,5 procent (556 van de 650) in de controlegroep.

In de darolutamidegroep ontvingen 652 van de 651 patiënten (100 procent) ten minste 1 behandeling (1 patiënt was geïncludeerd in de controlegroep maar ontving abusievelijk toch darolutamide en is zodoende meegenomen in veiligheidsanalyse van de darolutamidegroep) en in de controlegroep waren dit 650 van de 655 patiënten (99,2 procent). Tijdens de docetaxel kuren werden de meeste bijwerkingen gezien: bij 430 van de 652 patiënten (66,1 procent) werden graad 3-4 bijwerkingen gezien in de darolutamidegroep en bij 413 van de 650 patiënten (63,5 procent) in de controlegroep. Neutropenie was de meest voorkomende graad 3-4 bijwerking, respectievelijk bij 33,7 procent en 34,2 procent van de patiënten. Ernstige bijwerkingen traden op bij 44,8 procent van de patiënten in de darolutamidegroep en bij 42,3 procent in de controlegroep. De incidentie van antiandrogeengerelateerde bijwerkingen zoals moeheid, valrisico, fracturen, opvliegers, cognitieve stoornissen en cardiovasculaire aandoeningen waren vergelijkbaar in beide groepen. In de darolutamidegroep overleden 27 patiënten (4,1 procent) aan bijwerkingen en in de controlegroep waren dit 26 patiënten (4,0 procent). In de darolutamidegroep staakten 88 patiënten (13,5 procent) de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen, in de controlegroep waren dit 69 patiënten (10,6 procent). Van de 315 patiënten die castratieresistent prostaatcarcinoom ontwikkelden in de darolutamidegroep, kregen 179 (56,8 procent) een vervolgbehandeling en 374 van de 495 patiënten (75,6 procent ) in de controlegroep kregen een vervolgbehandeling. Een tweedegeneratie antiandrogeen (abirateron of enzalutamide) kreeg 74,4 procent in de controlegroep versus 50,8 procent in de darolutamidegroep. Ongeveer 18 procent kreeg cabazitaxel en 16 procent kreeg opnieuw docetaxel. De tijd tot pijnprogressie was langer in de darolutamidegroep dan in de controlegroep: HR: 0,79 (95%-BI: 0,66-0,95; p = 0,01) met een nog niet bereikte mediane tijd in de darolutamidegroep (30,5-niet bereikt) en in de controlegroep 27,5 (22,0-26,1) maanden.

Discussie

In de ARASENS-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt OS van behandeling met darolutamide ten opzichte van placebo bij patiënten met een gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom die worden behandeld met ADT en docetaxel (HR: 0,68 [95%-BI: 0,57-0,80]; p < 0,001). Omdat de mediane OS bij een follow-upduur van 43,7 maanden nog niet bereikt is in de darolutamidegroep, kan de studie formeel niet volgens de PASKWIL2023-criteria worden geëvalueerd. Het meenemen van het verschil in mediane overleving heeft als doel te waarborgen dat er ook een substantiële absolute winst moet zijn (naast de relatieve toename die tot uitdrukking komt in de HR). Op het moment dat 30 procent van de patiënten in beide behandelgroepen is overleden, is het absolute verschil ruimschoots meer dan 16 weken. In de Kaplan-Meier-curve lijkt het verschil in OS tussen de groepen stabiel op de verschillende tijdspunten. Het is daardoor aannemelijk dat ook op het moment dat de mediane OS in de darolutamidegroep bereikt wordt, dit verschil langer dan 16 weken zal zijn. Om deze reden wordt een positief advies afgegeven volgens de PASKWIL2023-criteria in de palliatieve setting waarbij de mediane overleving in de controlegroep langer is dan 12 maanden.

De ARASENS-studie includeerde zowel patiënten met een primair gediagnosticeerd mHSPC als patiënten met metachrone metastasen. De primair gemetastaseerde groep betrof ruim 85 procent van de patiënten in beide groepen. Patiënten met een lokaal recidief of metachrone metastasen hebben doorgaans een duidelijk betere prognose dan patiënten met synchrone metastasen. De waarde van upfront docetaxel in combinatie met ADT bij mannen met hoogvolume mHSPC die in goede conditie verkeren staat niet ter discussie, maar de toegevoegde waarde van docetaxel voor mannen met laagvolume mHSPC lijkt beperkter. Derhalve wordt deze groep in Nederland in principe niet behandeld met upfront docetaxel. In de PEACE-1-studie werd de grootste winst van tripeltherapie met abirateron plus ADT en docetaxel gezien in patiënten met hoogvolume mHSPC. In een subgroepanalyse van de ARASENS-studie wordt aangegeven dat 1.005 (77 procent) patiënten hoogvolume mHSPC had, gedefinieerd als viscerale metastasen en/of 4 of meer botmetastasen met 1 of meer botmetastasen buiten de wervelkolom/het bekken.¹² Bij de patiënten met hoogvolume mHPSC was de overleving statistisch significant langer met darolutamide dan in de controlegroep: HR: 0,69 (95%-BI: 0,57-0,82). Bij de kleine groep patiënten met laagvolume mHPSC was het effect van darolutamide op OS minder duidelijk door de grote spreiding van het betrouwbaarheidsinterval: HR: 0,68 (95%-BI: 0,41-1,13).¹²

Opvallend is dat lang niet alle patiënten in de castratie-resistente setting nog systeemtherapie ontvingen en slechts een kleine minderheid cabazitaxel kreeg. Dit roept vraagtekens op over de beschikbaarheid van bewezen effectieve medicatie voor patiënten die in deze studie behandeld zijn.

Het bijwerkingenprofiel van darolutamide suggereert een algehele goede tolerantie van de behandeling maar langetermijninformatie over bijvoorbeeld botdichtheid en kwaliteit van leven ontbreken nog. Tijd tot progressie van pijn was langer in de darolutamidegroep dan in de controlegroep in deze analyse.

5. Kosten

De behandeling met darolutamide kost per dag 119,20 euro (bron: medicijnkosten.nl d.d. 21 april 2024). Bij een mediane behandelduur van 41 maanden zijn de kosten voor darolutamide 148.642 euro.

Conclusie

In de hier besproken ARASENS-studie wordt na een mediane follow-up van 43,7 maanden bij patiënten met een gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom die worden behandeld met ADT en docetaxel een statistisch significante toename van OS gezien bij toevoeging van darolutamide (HR: 0,68 [95%-BI: 0,57-0,80]; p < 0,001). De toename van de OS voldoet aan de PASKWIL 2023-criteria voor palliatieve behandeling (bij een mediane OS in de controlegroep > 12 maanden) voor een positief advies