3. Methode en kwaliteit van de studie
Deze multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studie met parallelle groepen werd uitgevoerd in 14 ziekenhuizen in China. Patiënten met een histologisch bevestigd, lokaal uitgebreid nasofarynxcarcinoom zonder persisterende locoregionale ziekte of afstandsmetastasen na definitieve chemoradiotherapie, werden 1:1 gerandomiseerd tussen capecitabine (650 mg/m² lichaamsoppervlak tweemaal daags per os gedurende 1 jaar) of observatie. De randomisatie werd gestratificeerd op basis van onderzoekscentrum en behandeling met inductiechemotherapie (ja of nee).
Patiënten kwamen in aanmerking als ze 18-65 jaar oud waren en histologisch bevestigd, niet-keratiniserend, locoregionaal hoog risico gevorderd nasofarynxcarcinoom hadden (stadium III-IVA; met uitsluiting van patiënten met de ziekte T3-4N0 en T3N1 vanwege een lager risico op recidief). Patiënten moesten de standaardbehandeling hebben gehad, bestaande uit definitieve chemoradiotherapie (gelijktijdig cisplatine in combinatie met intensiteitsgemoduleerde radiotherapie), met of zonder inductiechemotherapie (2 of 3 op basis van cisplatine) volgens de lokale richtlijnen.
Overige inclusiecriteria waren een ECOG-performancescore van 0 of 1, voldoende hematologische-, nier- en leverfunctie, en de laatste dosis radiotherapie was 12-16 weken voor randomisatie gegeven.
Binnen 2 weken voor randomisatie werd bij alle patiënten een flexibele nasofaryngoscopie, een CT- of MRI-scan van de hals, een CT-scan van de buik en een botscan verricht om persisterende locoregionale ziekte of afstandsmetastasen uit te sluiten. Ook werd het EBV-DNA-gehalte in het plasma gemeten. Indien dit verhoogd was, of er op de beeldvorming verdenking op ziekteactiviteit was, volgde een PET-CT-scan. Zo nodig werd een biopsie verricht van een verdachte laesie. Follow-up voor effectiviteit werd de eerste 3 jaar elke 3 maanden verricht, daarna halfjaarlijks bij patiënten in de capecitabinegroep.
De veiligheid van de behandeling werd vastgesteld met de CTC-AE 4.0-criteria. De veiligheid werd beoordeeld bij alle patiënten die ten minste 1 dosis capecitabine kregen of die met observatie waren begonnen. Dosisaanpassingen van de capecitabine waren protocollair toegestaan.
Het primaire eindpunt was event free survival (EFS) na 3 jaar, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot terugkeer van de ziekte (metastasen op afstand of locoregionaal recidief) of overlijden door welke oorzaak dan ook. Secundaire eindpunten waren OS, metastase vrije overleving, locoregionale vrije overleving en health-related kwaliteit van leven (HRQOL). HRQOL werd gemeten met de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) versie 3.0 op baseline en vervolgens elke 3 maanden tot 1 jaar. Voor alle domeinen van de EORTC QLQ-C30 werd een klinisch betekenisvol verschil gedefinieerd als aan verandering van baseline van 10 of meer punten.
Voor het primaire eindpunt was de verwachting dat 79 patiënten een ziekterecidief zouden krijgen of waren overleden in een populatie van 362 patiënten, waarmee een HR van 0,52 vastgesteld kon worden met een power van 80 procent en een tweezijdige alfa van 5 procent. Rekening houdend met 10 procent uitval, werden 201 patiënten in beide groepen gerandomiseerd. Analyse vond plaats in de intention-to-treat-populatie. Er was 1 interim-analyse gepland op het moment dat ongeveer de helft van de 79 patiënten een ziekterecidief had of overleden was. Vroegtijdige beëindiging van de studie zou plaatsvinden met de O’Brien-Fleming-grens met een alfa van 0,003. Deze interim-analyse vond plaats op 30 juli 2019, waarbij er 40 events hadden plaatsgevonden. Hierna is de studie gecontinueerd, waarbij de datalock voor de finale analyse plaatsvond op 30 maart 2021.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Tussen 25 januari 2017 en 25 oktober 2018 werden 675 patiënten gescreend van wie er 406 werden geïncludeerd en gerandomiseerd in de capecitabinegroep (n = 204) of de controlegroep (n = 202). De voornaamste reden waarom patiënten niet geïncludeerd konden worden was dat de inductiechemotherapie (n = 50) of de radiochemotherapie (n = 67) niet afgerond werd.
De gemiddelde leeftijd was 45 jaar en driekwart van de patiënten was man. Tweederde presenteerde zich met stadium IVA en driekwart heeft inductiechemotherapie ontvangen (ruim 70 procent werd behandeld met docetaxel met cisplatine). De gemiddelde tijd tussen het beëindigen van de radiochemotherapie en randomisatie was 14 weken (IQR: 13-15).
Na een mediane follow-up van 38 maanden (IQR: 33-42) waren er 29 (14 procent) voorvallen van recidief of overlijden in de capecitabinegroep en 53 (26 procent) in de controlegroep. De EFS na 3 jaar was significant hoger in de capecitabinegroep (85,3 procent [95%-BI: 80,4-90,6]) dan in de controlegroep (75,7 procent [69,9-81,9]), HR: 0,50 (95%-BI: 0,32-0,79; p = 0,0023). In de capecitabinegroep ontwikkelden 19 patiënten afstandsmetastasen, in de controlegroep was dit bij 35 patiënten. Een locoregionaal recidief werd respectievelijk bij 13 en 20 patiënten, en een combinatie met afstandsmetastasen werd bij 6 en 7 patiënten, in de capecitabinegroep en de controlegroep vastgesteld. Behandeling na recidief werd gerapporteerd en was in beide groepen vergelijkbaar.
Op het moment van analyse waren er 12 patiënten in de capecitabinegroep en 25 patiënten in de controlegroep overleden. De totale overleving (OS) na 3 jaar was significant hoger in de capecitabinegroep (93,3 procent [95%-BI: 89,7-97,1]) dan in controlegroep (88,6 procent [84,2-93,2]) HR0,44 [95%-BI: 0,22 0,88]; p = 0·018).
De HRQOL-vragenlijsten werd in de capecitabinegroep door 85 van de 149 patiënten (57 procent) en in de controlegroep door 98 van de 182 (54 procent) tot 1 jaar ingevuld. Zowel in vergelijking met baseline, als tussen beide groepen, werden geen verschillen in HRQOL op de diverse domeinen vastgesteld. Bijwerkingen van graad 3 werden gemeld bij 35 (17 procent) van de 201 patiënten in de capecitabinegroep en bij 11 (6 procent) van de 200 patiënten in de controlegroep; hand-voetsyndroom was de meest voorkomende bijwerking gerelateerd aan capecitabine (18 [9 procent] patiënten hadden graad 3 hand-voetsyndroom). Eén (< 1 procent) patiënt in de capecitabinegroep had graad 4 neutropenie. Moeheid, misselijkheid, anorexie en sensorische neuropathie van graad 1 of 2 trad wel bij ongeveer 20 procent van de patiënten behandeld met capecitabine op. Er werden geen behandelingsgerelateerde overlijdens in beide groepen gerapporteerd.
De mediane behandelingsduur met capecitabine was 12,1 maanden (IQR: 10,4-12,2). Capecitabinebehandeling gedurende 1 jaar werd door 149 (79 procent) patiënten afgerond. De mediane relatieve dosisintensiteit was 98,1 procent. Dosisreductie vond plaats in 37 patiënten (18 procent). De dosering werd bij 28 patiënten gereduceerd tot 75 procent en bij 9 patiënten tot 50 procent van de originele dosis. Dosisonderbrekingen ten gevolge van bijwerkingen werden bij 52 patiënten (26 procent) gerapporteerd, dosisaanpassingen waren bij 28 patiënten ten gevolge van bijwerkingen en 10 patiënten stopten de behandeling vanwege bijwerkingen.
