Adjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met een verhoogd recidiefrisico na nefrectomie van een heldercellig niercelcarcinoom

1. Samenvatting eerder advies 

In juni 2022 beoordeelde cieBOM de waarde van adjuvante behandeling met pembrolizumab bij een radicaal gereseceerd heldercellig niercelcarcinoom met een hoog risico op een recidief.¹ In de KEYNOTE-564-studie werden patiënten met een stadium II-tumor met graad 4 of sarcomatoïde weefselceltype, stadium III- of stadium IV-ziekte na radicale resectie 1:1 gerandomiseerd tussen pembrolizumab 200 mg elke 3 weken of placebo gedurende een maximale behandelduur van 1 jaar.² Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving (DFS). Overleving (OS) was een secundair eindpunt, dat hiërarchisch getest zou worden.

Tussen juni 2017 en september 2019 werden 994 patiënten geïncludeerd; 496 in de pembrolizumabgroep en 498 in de placebogroep. Na een mediane follow-upduur van 24,1 maanden vond de analyse van het primaire eindpunt DFS plaats. DFS was significant beter in de pembrolizumabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,68 [95%-BI: 0,53-0,87]; p = 0,002). De mediane DFS werd in beide groepen niet bereikt. De geschatte 2-jaars ziektevrije overleving bedroeg 77,3 procent (95%-BI: 72,8-81,1) in de pembrolizumabgroep en 68,1 procent (95%-BI: 63,5-72,2) in de placebogroep. Het DFS-voordeel voor pembrolizumab werd gezien in meerdere geplande subgroepanalyses, maar het verschil was in het algemeen klein en het betrouwbaarheidsinterval groot door een beperkt aantal events. Een lokaal recidief trad op bij 17 patiënten (3,4 procent) in de pembrolizumabgroep en bij 32 patiënten (6,4 procent) in de placebogroep. Metastasen op afstand waren bij 86 patiënten (17,3 procent) en 117 patiënten (23,5 procent) vastgesteld in respectievelijk de pembrolizumabgroep en placebogroep. In totaal waren 51 patiënten overleden: 18 in de pembrolizumabgroep en 33 in de placebogroep. 

De mediane OS was in beide groepen nog niet bereikt. De geschatte 2-jaarsoverleving bedroeg 96,6 procent (95%-BI: 94,3-98,0) in de pembrolizumabgroep en 93,5 procent (95%-BI: 90,5-95,6) in de met een niet-significante HR voor overlijden van 0,54 (95%-BI: 0,30-0,96). Pembrolizumab wordt over het algemeen goed verdragen, maar toch moest ruim 20 procent van de patiënten de behandeling vroegtijdig staken vanwege bijwerkingen. Deze resultaten voldeden aan de destijds geldende PASKWIL-criteria voor adjuvante studies voor een voorlopig positief advies.

2. Update van de resultaten

Tijdens ASCO GU 2024 werd de derde interim-analyse met een mediane follow-up van 57,2 maanden gepresenteerd, waarvan de data recent ook zijn gepubliceerd.³ Alle deelnemers hadden de behandeling per december 2020 afgerond of gestopt. DFS in de pembrolizumabgroep was langer dan in de placebogroep (HR: 0,72; 95%-BI: 0,59-0,87). De derde interim-analyse voor OS was gepland na ongeveer 132 overlijdens en de finale OS-analyse was gepland bij 200 overlijdens. De grens voor statistische significantie van OS was voor de huidige analyse een tweezijdige p-waarde van 0,0144. OS was significant langer in de pembrolizumabgroep dan in de placebogroep (medianen niet bereikt, HR: 0,62 [95%-BI: 0,44-0,87]; p = 0,005). In de pembrolizumabgroep waren 55 patiënten overleden en 86 in de placebogroep. De geschatte 4-jaars overleving was 91,2 procent (95%-BI: 88,3-93,4) in de pembrolizumabgroep en 86,0 procent (95%-BI: 82,6-88,8) in de placebogroep (verschil 5,2 procent). Dit voordeel in overleving werd in verschillende subgroepen gezien, waaronder M0 intermediair of hoog risico en M1, hoewel de aantallen per groep laag zijn. PD-L1-expressie lijkt niet van predictieve waarde (PD-L1 CPS < 1 [HR: 0,65, 95%-BI: 0,31-1,38] en CPS ≥ 1 [HR: 0,62, 95%-BI: 0,42-0,91]). 

In de pembrolizumabgroep kregen 161 patiënten een recidief, waarvan 25 patiënten (15,5 procent) een lokaal recidief en 143 patiënten (88,8 procent) afstandsmetastasen. Van de patiënten met afstandsmetastasen kregen 105 patiënten (79,5 procent) systemische therapie en hiervan kregen 43 patiënten (41,0 procent) immuuntherapie. In de placebogroep kregen 210 patiënten een recidief, 43 (20,5 procent) een lokaal recidief en 179 (85,2 procent) afstandsmetastasen. Van de patiënten met afstandsmetastasen kregen 145 patiënten (84,3 procent) systemische therapie en hiervan kregen 101 patiënten (69,7 procent) immuuntherapie. Chirurgie of radiotherapie bij recidief ziekte vond respectievelijk plaats bij 27,3 en 24,2 procent van de patiënten in de pembrolizumabgroep en 29,1 en 19,8 procent van de patiënten in de placebogroep.

Behandelinggerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen in de pembrolizumabgroep voor bij 91 patiënten (18,6 procent). Immuungemedieerde bijwerkingen kwamen voor bij 178 patiënten (36,5 procent) waarvan bij 46 patiënten (9,4 procent) van graad 3 of hoger. De behandeling werd door 103 patiënten (21,1 procent) gestopt vanwege bijwerkingen. Er zijn geen patiënten overleden ten gevolge van de behandeling. In de placebogroep kwamen behandelinggerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger voor bij 6 patiënten (1,2 procent).

Immuungemedieerde bijwerkingen kwamen voor bij 36 patiënten (7,3 procent) waarvan bij 3 patiënten (0,6 procent) van graad 3 of hoger. 11 patiënten (2,2 procent) stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen. Kwaliteit van leven werd als exploratief eindpunt geanalyseerd met behulp van de NCCN-vragenlijst Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index – Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS) en de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality-of-Life Questionnaire (QLQ-C30). Er werd geen verschil tussen de beide groepen vastgesteld. 

3. Bespreking

De 3^e interimanalyse van de KEYNOTE-564-studie bij een follow-upduur van 57,2 maanden liet een statistisch significante betere overleving zien bij behandeling met pembrolizumab gedurende 1 jaar bij het radicaal gereseceerd heldercellig niercelcarcinoom met een hoog risico op een recidief (verschil in 4-jaarsoverleving 5,2 procent; HR: 0,62, [95%-BI: 0,44-0,87]; p = 0,005). De resultaten van de KEYNOTE-564-studie voldoen hiermee aan de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies voor een positief advies.

Pembrolizumab wordt over het algemeen goed verdragen, maar toch heeft 21 procent van de patiënten de behandeling vroegtijdig gestaakt vanwege bijwerkingen. Opmerkelijk is ook dat de CheckMate-914-studie, waarin adjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab gedurende 24 weken onderzocht wordt bij patiënten met een heldercellig niercelcarcinoom en een hoog risico op recidief na een radicale of partiële nefrectomie, geen verschil in ziektevrije overleving toont. OS-data zijn van deze studie nog niet bekend.⁴ Ook de IMmotion010-studie, waarin atezolizumab als adjuvante behandeling gedurende een jaar onderzocht wordt, toont geen verschil in ziektevrije overleving.⁵ Ook van deze studie zijn nog geen OS-data bekend. Wat maakt dat de KEYNOTE-564-studie wel een verschil toont in ziektevrije overleving en totale overleving ten opzichte van de andere studies met immuuntherapie die in een vergelijkbare patiëntenpopulatie zijn uitgevoerd, is onduidelijk. EMA heeft pembrolizumab in de adjuvante setting geregistreerd zonder specificatie van het histologische subtype, terwijl in de studie alleen patiënten met een (component) heldercellig niercelcarcinoom geïncludeerd zijn. 

4. Kosten

De kosten voor de behandeling met pembrolizumab bedragen 5.721 euro per patiënt per cyclus van 21 dagen en 97.257 euro voor een jaar (17 cycli) (bron: medicijnkosten.nl, d.d. 11 mei 2024).

5. Conclusie

In de KEYNOTE-564-studie werd een statistisch significante toename van OS, het secundaire eindpunt, aangetoond bij radicaal gereseceerd heldercellig niercelcarcinoom met een hoog risico op een recidief (HR: 0,62 [95%-BI: 0,44-0,87]; p = 0,005). Deze resultaten voldeden destijds aan de PASKWIL-criteria voor een voorlopig positief advies op basis van de DFS-data. Bij herbeoordeling voldoet deze studie aan de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies voor een positief advies op basis van een verschil in OS met een geschatte verbetering van de 4-jaars overleving met 5,2 procent (van 86,0 procent in de placebogroep naar 91,2 procent in de pembrolizumabgroep) bij een mediane follow-up van 57,2 maanden.