Selpercatinib als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerd RET-fusiepositief niet-kleincellig longcarcinoom

Jaarlijks wordt in Nederland bij bijna 13.000 patiënten de diagnose niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gesteld. Bij diagnose komt meer dan 40 procent van de patiënten niet meer in aanmerking voor een curatieve behandeling. Daarnaast krijgt 40 tot 50 procent van de patiënten die eerder in opzet curatief zijn behandeld in de loop van de tijd afstandsmetastasen.¹ Ongeveer 1 procent van de patiënten heeft bij diagnose een RET-fusie als primaire oncogene driver. Radonic et al.² hebben in 2019 duidelijk gemaakt dat RET-herschikkingen niet gelijkstaan aan functionele RET-fusies. Een RET-fusie wordt vastgesteld middels next generation sequencing (NGS) of een polymerasekettingreactie (PCR).

Selpercatinib is een selectieve tyrosinekinaseremmer gericht op RET-fusiepositieve tumoren. In eerdere niet-gerandomiseerde studies met selpercatinib is een duidelijk klinisch effect gevonden bij patiënten met diverse tumorsoorten en een RET-fusie, met ook effect op hersenmetastasen.^{3, 4} In februari 2022 heeft de cieBOM selpercatinib beoordeeld na chemotherapie en/of immuuntherapie voor een RET-fusiepositief NSCLC volgens de criteria voor niet-gerandomiseerde studies.⁵ Het voorlopig positief advies voor deze indicatie was gebaseerd op een responskans van 64 procent (95%-BI: 54-73) met een responsduur van mediaan 17,5 maanden (95%-BI: 12,0-niet bereikt). Dit advies was mede in afwachting van de resultaten van de hier te bespreken eerstelijns studie LIBRETTO-431.⁶ Selpercatinib is door EMA geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van volwassenen met een gevorderd NSCLC met een RET-fusie, die niet eerder met een RET-remmer behandeld zijn.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Eerstelijns behandeling met selpercatinib werd onderzocht bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met een activerende RET-fusie. 

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de LIBRETTO-431-studie wordt palliatieve behandeling met selpercatinib vergeleken met platinumbevattende chemotherapie (met of zonder immuuntherapie), de standaardbehandeling voor deze populatie in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De LIBRETTO-431-studie is een internationale, gerandomiseerde, openlabel, fase III-studie, waarbij patiënten werden gerandomiseerd tussen selpercatinib en chemo immuuntherapie. Aanvankelijk werden patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen beide groepen, maar na een amendement werd 2:1 gerandomiseerd tussen selpercatinib en chemo-immuuntherapie. De uiteindelijke verhouding tussen de behandelgroepen komt hiermee op 1,6:1. Bij randomisatie werd er gestratificeerd voor geografische regio (Oost-Azië versus elders), hersenmetastasen (afwezig of onbekend versus aanwezig) en vooral vastgesteld of patiënt in de controlegroep behandeling met pembrolizumab zou krijgen (ja versus nee). Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten patiënten ouder zijn dan 18 jaar en een gevorderd of gemetastaseerd NSCLC hebben met een RET-fusie, gedetecteerd door middel van NGS of met behulp van een PCR. Er moest sprake zijn van een ECOG-performancestatus van 0, 1 of 2 en meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Hersenmetastasen waren toegestaan mits asymptomatisch of stabiel en met een afgebouwde dosis steroïden.

Selpercatinib werd in een continue dosering van tweemaal daags 160 mg gegeven. Dit werd vergeleken met de controlegroep die elke 21 dagen pemetrexed (500 mg/m² ) en platinum (keuze tussen carboplatine AUC 5 met een maximumdosering van 750 mg of cisplatine 75 mg/m²) met of zonder pembrolizumab (200 mg) intraveneus kregen toegediend. In de controlegroep werd na 4 cycli de behandeling voortgezet met pemetrexed met of zonder pembrolizumab. Pembrolizumab werd voor maximaal 35 cycli gegeven. De behandeling werd voortgezet tot aan progressie, overlijden of onacceptabele toxiciteit. Patiënten in de controlegroep mochten in studieverband na onafhankelijk bevestigde progressie selpercatinib krijgen. Responsmetingen door middel van CT of MRI vonden plaats na 6 en 12 weken en vervolgens elke 9 weken gedurende het eerste jaar en daarna elke 12 weken tot aan ziekteprogressie. Bij start van de studie was beeldvorming van de hersenen (CT of MRI) verplicht. Aanvankelijk hoefde deze alleen herhaald te worden bij aanwezigheid van hersenmetastasen, maar na een amendement werd periodieke beeldvorming van de hersenen verplicht voor alle patiënten.

Alle beeldvorming werd centraal en onafhankelijk beoordeeld volgens RECIST 1.1. Bijwerkingen werden geclassificeerd volgens de CTC-AE 5.0. Longklachten werden beoordeeld aan de hand van de NSCLC-symptoom beoordelings-vragenlijst (Symptom Assessment Questionaire, SAQ). Bij geen klachten is de score 0, en bij maximale klachten is de score 20 punten. Een toename van 2 punten of meer vergeleken met baseline werd als bewezen achteruitgang gezien indien dit bij volgende meting werd bevestigd.

Het primaire eindpunt van de studie was de geblindeerde onafhankelijke centraal beoordeelde (BICR) progressievrije overleving (PFS). De PFS was gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot ziekteprogressie of overlijden. Deze werd hiërarchisch getest: eerst in de groep patiënten waarbij voor randomisatie door de arts was bepaald dat pembrolizumab zou worden gegeven als ze zouden loten voor de controlegroep (pembrolizumab-ITT-groep). Pas als de resultaten van deze analyse positief waren werd vervolgens de gehele intention-to-treat (ITT-)groep geanalyseerd. Deze volgorde van hiërarchisch testen werd pas in een latere versie van het studieprotocol beschreven. Aanvankelijk was PFS in de pembrolizumab-ITT-groep een secundair eindpunt. Secundaire eindpunten waren algehele overleving (OS) in de ITT-groep, onderzoekerbepaalde PFS, responspercentage (ORR), responsduur (DoR), veiligheid en tijd tot bewezen achteruitgang van longklachten. Intracraniële respons en tijd tot RECIST-progressie (BICR) werd alleen beoordeeld in de pembrolizumab-ITT-groep bij patiënten die ten minste één evalueerbare follow-upscan van de hersenen hadden gehad.

Volgens het ontwerp van de studie waren 280 events, ofwel 400 patiënten, nodig in de ITT-groep om met 85 procent power en een eenzijdige alfa van 2,5 procent een hazard ratio (HR) van 0,6923 voor recidief of overlijden vast te kunnen stellen. Dit komt overeen met toename in PFS van 4 maanden. In de pembrolizumab-ITT-groep waren 140 PFS-events nodig om met 89 procent power en een alfa van 0,025 (enkelzijdig) een HR van 0,563 te bereiken. De studie heeft 70 procent power om een HR van 0,73 vast te stellen voor OS met een eenzijdige alfa van 2,5 procent als ten minste 250 overlijdens zijn vastgesteld. Dit komt overeen met een absolute winst in mediane OS van 9,6 maanden.

In twee interim-analyses werd voorzien: de eerste interim-analyse voor PFS werd in de pembrolizumab-ITT-groep verricht na ongeveer 93 PFS-events en na 140 PFS-events werd de finale analyse van PFS in de pembrolizumab-ITT-groep verricht. Bij de hier gepresenteerde eerste interim-analyse werd een tweezijdige alfa van 0,012 gehanteerd. De resterende alfa (tot een totaal van 0,025 eenzijdig) kan gebruikt worden voor de finale analyse. Als de PFS in de ITT-groep bij de interim-analyse niet statistisch significant beter was, zou deze herhaald worden bij de finale analyse bij 1,5 keer het aantal events van de interim-analyse of bij 175 PFS-events (wat het eerst optrad). OS werd hiërarchisch getest na een statistisch significant betere PFS in de interim- of finale analyse. De interim-analyse voor OS vindt plaats bij 175 overlijdens. Als deze analyse positief is wordt OS niet formeel in een finale analyse getest.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen maart 2020 en augustus 2022 werden 327 patiënten geïdentificeerd met een RET-fusie. Van deze patiënten werden 261 geïncludeerd in de studie (ITT-groep). Hiervan behoorden 212 patiënten (81 procent) tot de pembrolizumab-ITT-groep, waarvan 129 in de selpercatinibgroep en 83 in de controlegroep. De meeste uitgangskarakteristieken waren vergelijkbaar tussen de groepen: de mediane leeftijd was ongeveer 60 jaar, 70 procent was nooit roker, bijna iedereen had een adenocarcinoom en 20 procent had hersenmetastasen. PD-L1-status was positief bij 45 procent, waarbij PD-L1 > 50 procent bij 17 procent. In de selpercatinibgroep zaten meer Aziatische (58 versus 49 procent) en minder Europese patiënten (24 versus 43 procent) dan in de controlegroep. Alle patiënten hadden een RET-fusie in het biopt. In de meerderheid van de patiënten werd dit aangetoond middels NGS (58 procent), bij de rest middels PCR. Ten tijde van deze analyse hadden 98 PFS-events plaatsgevonden bij een mediane follow-upduur van 19 maanden.

De mediane PFS in de pembrolizumab-ITT-groep was 24,8 maanden (95%-BI: 16,9-niet bereikt) in de selpercatinibgroep en 11,2 maanden (95%-BI: 8,8-16,8) in de controlegroep, wat overeenkomt met een HR van 0,46 (95%-BI: 0,31-0,70; p < 0,001). Dit verschil was consistent over de vooraf gespecificeerde subgroepen (waaronder geografische regio, TPS PD-L1 en hersenmetastasen). Ongeveer 60 procent van de patiënten uit de controlegroep kreeg selpercatinib bij progressie en 15 procent kreeg een andere selectieve RET-remmer. De PFS in de ITT groep was 24,8 maanden (95%-BI: 17,3-niet bereikt) in de selpercatinibgroep en 11,2 maanden (95%-BI: 8,8-16,8] in de controlegroep (HR: 0,48; 95%-BI: 0,33-0,70; p < 0,001).

Met 50 overleden patiënten (29 procent) waren de data voor OS nog niet matuur ten tijde van deze interim-analyse. Bijwerkingen van graad 3 of hoger traden vaker op in de selpercatinibgroep dan in de controlegroep (70 procent versus 57 procent). Bij 51 procent van de patiënten in de selpercatinibgroep en 29 procent van de patiënten in de controlegroep leidden bijwerkingen tot een dosisreductie. Bij 10 procent van de patiënten in de selpercatinibgroep en 2 procent van de patiënten in de controlegroep leidden bijwerkingen tot het staken van de behandeling. In de selpercatinibgroep was er bij 7 patiënten (4,4 procent) sprake van een fatale bijwerking, waarvan bij 4 patiënten een cardiale oorzaak voor overlijden werd gerapporteerd. Bij 2 patiënten (1,3 procent) werd aangegeven dat het overlijden gerelateerd was aan de selpercatinib. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger bij selpercatinib waren stijging van het AST (22 procent) en ALT (13 procent), hypertensie (20 procent) en verlenging van het QTc-interval (9 procent).

In de pembrolizumab-ITT-groep had 71 procent van de selpercatinibgroep en 69 procent van de controlegroep de NSCLC-SAQ-vragenlijst ingevuld bij baseline. Het percentage van deze patiënten dat nadien de vragenlijst invulde was groter dan 80 procent in beide groepen. In de selpercatinibgroep rapporteerden 30 patiënten (23 procent) verslechtering van longklachten en in de controlegroep waren dit 36 patiënten (43 procent).

5. Discussie

In deze gerandomiseerde fase III-studie naar de effectiviteit en veiligheid van eerstelijns behandeling met selpercatinib werd voor patiënten met een RET-fusie gemetastaseerd NSCLC in de ITT-groep een significant verschil in PFS aangetoond van 13,6 maanden met een HR van 0,48 (95%-BI: 0,33-0,70) ten opzichte van de huidige standaardbehandeling. Dit verschil voldoet aan de PASKWIL-20232 criteria voor een positief advies bij studies waarbij de mediane OS in de controlegroep langer dan 12 maanden is. Daarnaast lijkt selpercatinib ook effectief bij hersenmetastasen. Ruim 80 procent van de patiënten in de controlegroep kreeg pembrolizumab toegevoegd aan chemotherapie. Opvallend is dat de PFS bij patiënten die chemotherapie met pembrolizumab kregen niet duidelijk beter lijkt dan van patiënten die chemotherapie alleen kregen (beide groepen mediaan 11,2 maanden), hoewel deze groepen formeel niet met elkaar vergeleken kunnen worden. De OS (secundair eindpunt) is nog niet matuur, met bovendien ook de mogelijkheid van cross-over waar tot nu toe ruim 60 procent van de patiënten in de controlegroep gebruik van heeft gemaakt. Het is onduidelijk wat de winst is van toepassing van selpercatinib in de eerste lijn ten opzichte van toepassing in de tweede lijn na progressie op chemo-immuuntherapie.

Selpercatinib toonde meer bijwerkingen van graad 3 of hoger en een ander bijwerkingenprofiel. Cardiale toxiciteit lijkt hierbij het meest relevant. In de selpercatinibgroep werden 7 (4,4 procent) overlijdens gerapporteerd waarvan er 2 behandeling-gerelateerd werden geacht. De kosten van deze behandeling zijn per patiënt erg hoog.

6. Kosten

De behandeling met selpercatinib kost per 4 weken bij gebruik van twee maal 160 mg per dag 10.804 euro (bron: medicijnkosten.nl d.d. april 2024). Bij een mediane behandelduur van 24,8 maanden komen de totale kosten uit op 290.922 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een RET-fusiepositief gemetastaseerd NSCLC resulteert eerstelijns behandeling met selpercatinib in een significant langere PFS dan chemotherapie met of zonder pembrolizumab (mediaan 24,8 versus 11,2 maanden; HR: 0,48 [95%-BI: 0,33-0,70]; p < 0,001). Deze uitkomsten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waarin de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is.