Dostarlimab toegevoegd aan chemotherapie bij het gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom

Inleiding

Met ruim 2200 nieuwe gevallen in 2022 is het endometriumcarcinoom in Nederland de meest voorkomende gynaecologische maligniteit.¹ Het endometroïde subtype komt met 85 procent het meest frequent voor. Vijf jaar na diagnose is 80 procent van de patiënten nog in leven en ten tijde van de primaire diagnose heeft respectievelijk 9 procent en 8 procent van de patiënten FIGO-stadium III of IV ziekte. De gebruikelijke eerstelijns systemische behandeling van het primair gemetastaseerde of gerecidiveerde endometriumcarcinoom bestaat uit driewekelijkse toedieningen van carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2 lichaamsoppervlakte).² Na progressie op eerstelijnsbehandeling is pembrolizumab in combinatie met lenvatinib beschikbaar, ongeacht de tumor mismatch repair (MMR)-status.³ Een mismatch repair-deficiëntie (dMMR), somatisch verworven of in het kader van het Lynch-syndroom, komt voor in 30-40 procent van de endometriumcarcinomen. De eerder uitgevoerde niet-gerandomiseerde fase I/II-studie GARNET liet bij patiënten met een dMMR of MSIH gemetastaseerd endometriumcarcinoom die vanaf de tweede lijn behandeld werden met de PD1-remmer dostarlimab een responspercentage zien van 43 procent na een mediane follow-upduur van 16 maanden. Vanwege de niet-zeldzame indicatie kon deze studie niet volgens de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies beoordeeld worden. ⁴

De EMA heeft dostarlimab geregistreerd als eerstelijnsbehandeling in combinatie met carboplatine en paclitaxel bij patiënten met een gevorderd of gerecidiveerd dMMR-/MSI-H-endometriumcarcinoom.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

In de hier te bespreken studie RUBY ENGOT-EN6 wordt eerstelijnsbehandeling met driewekelijkse toedieningen van carboplatine en paclitaxel in combinatie met placebo vergeleken met driewekelijkse toedieningen van carboplatine en paclitaxel in combinatie met dostarlimab bij patiënten met een FIGO-stadium III of IV endometriumcarcinoom of ziekterecidief.^5,6

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de Nederlandse praktijk bestaat de eerstelijnsbehandeling van het gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom uit carboplatine en paclitaxel. In de RUBY-studie werd carboplatine AUC5 gegeven terwijl in Nederland AUC6 de standaard is. Dit zal geen relevant verschil op de uitkomst hebben. Hiermee komt de standaardbehandeling in de studie overeen met de standaardbehandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De RUBY ENGOT-EN6-studie is een dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een FIGO-stadium III/IV endometriumcarcinoom of ziekterecidief. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest voldoende tumorweefsel voor MMR-statusbepaling beschikbaar zijn. Patiënten die neoadjuvant of adjuvant waren behandeld voor FIGO-stadium III of IV ziekte zonder daaropvolgend aangetoond recidief en patiënten met een ziekterecidief korter dan 6 maanden na eerdere systemische therapie konden niet geïncludeerd worden. Patiënten met primair stadium IIIA, IIIB, en IIIC1 moesten evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Voor patiënten met een zeldzaam histologisch subtype (carcinosarcoom, heldercellig carcinoom, sereus of gemengd type) en voor patiënten met stadium IIIC2 en stadium IV was dit niet noodzakelijk.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen de controlegroep (6 driewekelijkse intraveneuze behandelcycli, bestaande uit carboplatine (AUC 5), paclitaxel (175 mg/m2 lichaamsoppervlakte) en placebo, gevolgd door 6-wekelijkse toedieningen van placebo tot het moment van progressie of voor een maximale duur van 36 maanden) en de dostarlimabgroep (6 drie-wekelijkse intraveneuze behandelcycli, bestaande uit carboplatine (AUC 5), paclitaxel (175 mg/m2 lichaamsoppervlakte) en 500 mg dostarlimab, gevolgd door 6-wekelijkse toedieningen van 1000 mg dostarlimab tot het moment van progressie of voor een maximale duur van 36 maanden). De behandeling werd gestratificeerd naar MMR/ MSI-status (MMR-deficiënt [dMMR] en MSI-H versus MMR-proficiënt [pMMR] en MSS), bekkenbestraling (wel versus niet) en stadium (FIGO-stadium III versus FIGO-stadium IV versus ziekterecidief). Dosisaanpassing van carboplatine en paclitaxel was toegestaan, maar van dostarlimab of placebo niet.

De toediening van alle middelen mocht worden uitgesteld of onderbroken. De behandeling kon vroegtijdig worden afgebroken op verzoek van de patiënt, bij klinische verslechtering van de conditie van de patiënt, om veiligheidsredenen of vanwege het starten van een andere oncologische behandeling. De drie primaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (PFS), zoals vastgesteld door de lokale onderzoeker, bij patiënten met een dMMR-endometriumcarcinoom en in de intention to treat (ITT)-populatie en overleving (OS) in de ITT-populatie.

Secundaire eindpunten waren onder andere PFS (vastgesteld bij centrale revisie), het percentage radiologische respons en kwaliteit van leven (gemeten d.m.v. de EORTC Core Kwaliteit van Leven-vragenlijst [QLQ-C30], de EORTC Kwaliteit van Leven-vragenlijst met endometriumcarcinoommodule [QLQ-EN24] en de EuroQoL 5-Dimension 5-Level [EQ-5D-5L] vragenlijst). Een CT-scan voor responsevaluatie werd in de eerste 24 weken elke 6 weken verricht, nadien tot en met week 52 elke 9 weken en vanaf week 53 elke 12 weken. Kwaliteit-van-leven-metingen werden verricht tot na ziekteprogressie. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd en gekwantificeerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.03 (CTCAE 4.03).

Data over vervolgbehandelingen werden verzameld en gerapporteerd. Deblinderen voor de gegeven behandeling was toegestaan bij ziekteprogressie. De MMR-status werd lokaal of centraal bepaald. Voor de lokale bepaling waren zowel immunohistochemie van de MMR-eiwitten als MSI-bepaling middels next generation sequencing (NGS) of polymerasekettingreactie (PCR) toegestaan. Centrale MMR-bepaling gebeurde met behulp van immunohistochemie (Ventana MMR RxDx-panel, Roche). Na randomisatie werd de uitslag van de MMR-bepaling wel centraal beoordeeld; deze uitslag was leidend voor de MMR-classificatie bij primaire analyse.

Volgens het ontwerp van de studie waren 470 patiënten, waarvan 118 patiënten met een dMMR-tumor, nodig om met een power van 89 procent en een eenzijdige alfa van 0,020 een HR van 0,50 vast te kunnen stellen voor ziekteprogressie of overlijden. Omdat de studie twee primaire eindpunten kende werd de eenzijdige alfa van 0,025 verdeeld over de PFS (0,02) en de OS (0,005). De PFS werd hiërarchisch getest: eerst in de dMMR-groep en bij een positieve uitkomst vervolgens in de ITT-populatie. Bij een positieve uitkomst van beide PFS-analyses kon de alfa worden meegenomen naar de OS-analyse zodat de totale alfa voor OS in dat geval uitkomt op 0,025. In het onderzoeksprotocol was vastgelegd dat niet meer dan 50 patiënten met een carcinosarcoom, niet meer dan 120 patiënten met een dMMR-endometriumcarcinoom en niet meer dan 350 patiënten met een pMMR-endometriumcarcinoom geïncludeerd werden. Vooraf was een interim-analyse gepland op het moment waarop 77 PFS-events waren opgetreden of na 36 maanden in de groep van 118 te includeren patiënten met een dMMR-endometriumcarcinoom; de eindanalyse was voorzien bij 91 PFS-events. De eerste interim-analyse voor OS in de ITT-populatie was gepland tegelijkertijd met de eerste PFS-interim-analyse in de dMMR-/MSI-H-populatie.

Na correctie middels Lan-DeMets-functie voor het gebruik van de alfa bij deze interim-analyse is de alfa voor PFS bij deze analyse 0,006302. De alfa voor OS bij deze analyse bedraagt 0,00177. Op het congres van de Society of Gynecologic Oncology in maart 2024 werden de resultaten van de tweede interim-analyse voor OS gepresenteerd. De alfa voor deze analyse was 0,01101.⁷

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen 18 juli 2019 en 23 februari 2021 werden 607 patiënten gescreend door 113 centra in 19 landen en werden 245 patiënten gerandomiseerd voor de dostarlimabgroep en 249 patiënten voor de controlegroep. 118 patiënten hadden een dMMR-tumor (centraal bepaald), 53 in de dostarlimabgroep (21,6 procent) en 65 in de controlegroep (26,1 procent). De mediane follow-up bedroeg 25 maanden (24,8 maanden in de dostarlimabgroep en 25,4 maanden in de controlegroep). Ten tijde van deze interim-analyse hadden 66 dMMR-patiënten een ziekterecidief of waren overleden, 19 in de dostarlimabgroep en 47 in de controlegroep.

In de ITT-populatie waren 312 patiënten met een ziekterecidief of overlijden, 135 in de dostarlimabgroep en 177 in de controlegroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar met een mediane leeftijd van 64 jaar en recidief endometriumcarcinoom bij ongeveer de helft van de patiënten. Ongeveer een derde van de patiënten had primair stadium IV ziekte.

Het primaire eindpunt PFS in de subgroep van patiënten met een dMMR-endometriumcarcinoom was statistisch significant beter in de dostarlimabgroep dan in de controlegroep (HR: 0,28 [95%-BI: 0,16-0,50]; p < 0,001). De mediane PFS in de dMMR-groep, gepresenteerd op ESMO Virtual Plenary Meeting 2023, bedraagt 7,7 maanden (95%-BI: 5,6-9,7 maanden) in de controlegroep en is nog niet bereikt in de dostarlimabgroep (95%-BI: 11,8 maanden-niet bereikt).⁶ Ook in de ITT-groep was de PFS statistisch significant beter in de dostarlimabgroep dan in de controlegroep (HR: 0,64 [95%-BI: 0,51-0,80]; p < 0,001).

De mediane PFS in de ITT-groep was 11,8 maanden (95%-BI: 9,6-17,1 maanden) in de dostarlimabgroep en 7,9 maanden (95%-BI: 7,6-9,5 maanden) in de controlegroep. De 2-jaars PFS in de dMMR-groep was 61,4 procent (95%-BI: 46,3-73,4) in de dostarlimabgroep en 15,7 procent (95%-BI: 7,2-27,0) in de controlegroep. Er heeft een post-hoc-sensitiviteitsanalyse plaatsgevonden waarin correctie plaatsvond voor de initieel toegewezen MMR-status. Aanvankelijk waren 60 patiënten in de dostarlimabgroep en 62 in de controlegroep als dMMR beschouwd, waarbij een deel na centrale beoordeling werd beschouwd als pMMR. Het verschil in PFS bleef ook in deze analyse bestaan.

Van de patiënten in de ITT-groep was na 2 jaar 71,3 procent in de dostarlimabgroep en 56,0 procent in de controlegroep nog in leven (HR: 0,64 [95%-BI: 0,46-0,87]; p = 0,0021). Dit verschil bereikte niet de grens van statistische significantie, die voor deze interim-analyse op 0,00177 was gesteld.

De tweede interim-analyse voor OS werd verricht bij een mediane follow-up van 37,2 maanden. De mediane OS was statistisch significant beter in de dostarlimabgroep, met een mediane OS van 44,6 maanden (95%-BI: 32,6-niet bereikt) in de dostarlimabgroep en 28,2 maanden (95%-BI: 22,1-35,6) in de controlegroep (HR: 0,69 [95%-BI: 0,54-0,89]; p = 0,002). In de dMMR-subgroep is de HR voor OS 0,32 (95%-BI: 0,17-0,63); p = 0,0002, met mediaan van 31,4 maanden in de controlegroep en nog niet bereikt in de dostarlimabgroep. Van de 245 patiënten in de dostarlimabgroep ontvingen 241 patiënten ten minste één cyclus. In totaal hadden 122 van de 241 patiënten (50,6 procent) in de dostarlimabgroep een bijwerking van ten minste graad 3 ten gevolge van de gegeven behandeling.

De meest voorkomende bijwerking van graad 3 of hoger was anemie bij 36 patiënten (15 procent). Immuungemedieerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 40 patiënten (17 procent) in de dostarlimabgroep. Bij 17 procent van de patiënten in de dostarlimabgroep leidden bijwerkingen tot het stoppen van de dostarlimab. In de dostarlimabgroep zijn 5 patiënten overleden aan bijwerkingen (1 als gevolg van dostarlimab, 1 na staken van de dostarlimab, maar mogelijk toch daarmee gerelateerd en 3 niet-gerelateerd). In de controlegroep ontvingen 246 van de 249 patiënten ten minste 1 cyclus chemotherapie met placebo. 114 patiënten (46 procent) had een bijwerking van ten minste graad 3 ten gevolge van de behandeling, waarvan anemie (40 patiënten, 16 procent) en neutropenie (34 patiënten, 14 procent) het meest frequent voorkwamen.

Immuungemedieerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 15 patiënten (6 procent) in de controlegroep. Bij 23 patiënten (9 procent) leidden bijwerkingen tot het stoppen van placebo. In de controlegroep zijn geen patiënten overleden aan bijwerkingen. 120 patiënten (49 procent) in de dostarlimabgroep en 173 patiënten (70 procent) in de controlegroep ontvingen tweedelijnstherapie, waarvan respectievelijk 42 patiënten (17 procent) en 95 patiënten (38 procent) immuuntherapie kregen, meestal pembrolizumab met of zonder lenvatinib.

Veranderingen in kwaliteit van leven waren gedurende de chemotherapie vergelijkbaar voor beide behandelgroepen.

Discussie

Toevoeging van dostarlimab aan standaard chemotherapie resulteerde in een statistisch significant betere PFS en OS bij patiënten met een dMM/MSI-H-endometriumcarcinoom vergeleken met placebo plus chemotherapie. Bij patiënten met een pMMR-endometriumcarcinoom werd geen significant verschil in PFS gezien. De EMA heeft goedkeuring verleend voor dostarlimab bij de behandeling van patiënten met een dMMR/MSI-H-endometriumcarcinoom. De verbetering van OS voldoet aan de PASKWIL2023-criteria bij palliatieve studies met mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden voor een positief advies bij patiënten met een dMMR-gemetastaseerd endometriumcarcinoom bij een samengesteld primair eindpunt van de studie. Hoewel er voor OS in de dMMR-subgroep geen grens voor significantie kan worden aangegeven omdat het geen primair eindpunt is, is het verschil groter dan in de ITT-groep en lijkt de winst in de ITT-groep gedreven door de dMMR-patiënten.

Hoewel de mediane OS nog niet bereikt is in de dMMR-groep zal het verschil ruimschoots groter zijn dan 16 weken. In de ITT-groep, met een beperktere winst van dostarlimab dan in de dMMR-groep, is het verschil in mediane OS tussen de behandelarmen ongeveer 2 jaar. De immuungemedieerde bijwerkingen van dostarlimab lijken hanteerbaar en bekend bij deze groep middelen. 

De mogelijkheid van toevoegen van immuuntherapie aan chemotherapie in de eerste lijn betekent dat bij alle patiënten met gevorderd endometriumcarcinoom die voor systeemtherapie in aanmerking komen op het moment van diagnose analyse van de MMR-eiwitten ingezet zal moeten worden. Er wordt derhalve niet verwacht dat de uitvoering van deze analyse bij endometriumcarcinoom praktische problemen zal opleveren, aangezien dit al standaard gebeurt bij het gemetastaseerd coloncarcinoom.

5. Kosten

De marktprijs van dostarlimab is niet bekend.

Conclusie

Toevoeging van dostarlimab aan eerstelijns carboplatine en paclitaxel bij het gerecidiveerd of gevorderd (stadium III en IV) dMMR-/MSI-H-endometriumcarcinoom leidt tot een verbetering in PFS en OS ten opzichte van placebo. De OS in de ITT-groep is statistisch significant beter bij patiënten in de dostarlimabgroep vergeleken met de controlegroep en dit verschil lijkt met name gedreven door de dMMR-patiënten. Deze uitkomst voldoet aan de PASKWIL2023-criteria voor een positief advies voor studies waarbij de mediane overlevingsduur in de controlegroep langer is dan 12 maanden.