Inleiding
Ruim twee derde van de patiënten met een mammacarcinoom heeft hormoonreceptorpositieve (HR-positieve), humaan epidermaal groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-negatieve) ziekte.1 Bij patiënten met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom bestaat in Nederland de standaard eerstelijnstherapie uit antihormonale therapie, gevolgd door endocriene therapie met een CDK4/6-remmer in de tweede lijn. Resistentie tegen endocriene behandeling is een belangrijk probleem. Een van de mechanismen die hieraan bijdraagt, is het ontstaan van mutaties in de oestrogeenreceptor 1 (ESR1). Dergelijke mutaties veroorzaken oestrogeen onafhankelijke activatie van de oestrogeenreceptor (ER) waardoor er resistentie ontstaat tegen onder andere aromataseremmers.2 Elacestrant is een orale, selectieve ER ‘degrader’ (SERD), die ook actief is bij ESR1-mutaties. In de hier te bespreken EMERALD-studie wordt behandeling met elacestrant vergeleken met standaard endocriene therapie bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom met of zonder een ESR1-mutatie die eerder behandeld zijn met 1 of 2 lijnen endocriene therapie waaronder een CDK4/6remmer en maximaal 1 lijn chemotherapie.3 EMA heeft elacestrant geregistreerd voor patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom en een activerende ESR1-mutatie en voorbehandeling met minimaal 1 lijn endocriene therapie, waaronder een CDK4/6-remmer.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
Behandeling met elacestrant werd onderzocht bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom die eerder behandeld werden met 1 of 2 lijnen palliatieve endocriene therapie waaronder een CDK4/6-remmer en maximaal 1 lijn chemotherapie.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In de EMERALD-studie wordt behandeling met elacestrant vergeleken met standaardzorg endocriene therapie. In deze studie bestond standaardzorg uit fulvestrant dan wel een aromataseremmer, met een voorkeur voor het middel dat nog niet gegeven was voor gemetastaseerde ziekte. In Nederland wordt bij deze patiëntengroep in de eerste lijn meestal een aromataseremmer gestart. In de tweede lijn wordt in het algemeen een CDK4/6-remmer toegevoegd aan endocriene behandeling met fulvestrant. Na progressie op een CDK4/6-remmer wordt meestal gekozen voor endocriene therapie die de patiënt nog niet gehad heeft, of in geval van een PIK3CA-mutatie voor alpelisib met fulvestrant4, of chemotherapie. Hiermee is de controlegroep grotendeels vergelijkbaar met de referentiebehandeling in Nederland.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De EMERALD-studie is een gerandomiseerde, open-label, fase III-multicenterstudie voor postmenopauzale vrouwen, of mannen, met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en een pathologisch bewezen gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief mammacarcinoom te hebben. ER-positief was gedefinieerd als ≥ 1 procent aankleurende tumorcellen bij immuunhistochemie. Er moest meetbare ziekte zijn volgens RECIST1.1, of ten minste een duidelijk lytische ossale haard. Daarnaast diende er ziekteprogressie te zijn na 1 of 2 lijnen endocriene therapie voor gemetastaseerde ziekte. Een van de eerdere behandellijnen moest bestaan uit een CDK4/6-remmer, in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant. Progressie gedurende of binnen 12 maanden na adjuvante endocriene therapie telde als een behandellijn. Eén behandellijn met palliatieve chemotherapie was toegestaan. Patiënten met symptomatische viscerale ziekte of met een ernstig cardiovasculair event in de voorgaande 6 maanden werden geëxcludeerd.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met elacestrant 400 mg eenmaal daags en standaardzorg. Standaardzorg bestond uit behandeling met fulvestrant, anastrozol, letrozol of exemestaan monotherapie, naar keuze van de behandelaar. Hierbij werd aanbevolen om een middel te geven dat de patiënt nog niet had gehad, waarbij met name fulvestrant de voorkeur had als dit nog niet gegeven was. De behandeling werd gestratificeerd naar de aanwezigheid van een ESR1-mutatie (ja versus nee), de aanwezigheid van viscerale metastasen (ja versus nee) en eerdere behandeling met fulvestrant (ja versus nee). Dosisaanpassing van elacestrant en behandelonderbreking was toegestaan.