3. Methode en kwaliteit van de studie
De NVALT19-studie is een gerandomiseerde fase II-multicenterstudie (open label) voor patiënten met histologisch bewezen, irresectabel, maligne pleuraal mesothelioom. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten ten minste 18 jaar te zijn, minimaal 4 kuren platinum (cisplatine of carboplatine) en pemetrexed te hebben gehad als eerstelijnsbehandeling ten minste 21 maar maximaal 42 dagen voor start studie, een ECOG-performancestatus van 0-2, en een adequate orgaan- en beenmergfunctie te hebben. Daarnaastmoest er meetbare of evalueerbare ziekte zijn volgens modified RECIST (mRECIST) voor mesothelioom. De belangrijkste exclusiecriteria waren symptomatische hersenmetastasen, radiotherapie binnen 2 weken voor start van de studie en ernstige comorbiditeit (zoals niet voldoende gereguleerde diabetes mellitus, ernstig hartfalen [NYHA III of IV]). Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met gemcitabine 1250 mg/m2 op dag 1 en 8 van een 3-wekelijks schema of best supportive care (BSC).
Behandeling werd gegeven tot progressie, onacceptabele toxiciteit of medische noodzaak tot andere antitumorbehandeling (behoudens palliatieve radiotherapie). De randomisatie werd gestratificeerd voor histologie (epitheloïd versus niet-epitheloïd), respons op eerstelijns behandeling (complete of partiële respons versus stabiele ziekte) en studiecentrum. Randomisatie vond plaats na voltooien van de eerstelijnsbehandeling. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), gemeten volgens mRECIST en bepaald door de lokale behandelaar. Secundaire eindpunten waren naast overleving (OS) onder andere objectieve radiologische respons (ORR), verandering van de longfunctie in de tijd, en bijwerkingen. Een CT-scan voor responsevaluatie werd gemaakt voor start en elke 6 weken gedurende de studie. Alle CT-scans werden tevens beoordeeld door een onafhankelijke radioloog. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.0.
Het primaire eindpunt werd bepaald op de intention to treat-populatie. Er was berekend op basis van data uit de NVALT5-studie dat 118 PFS events nodig waren om met een power van 90 procent een hazard ratio (HR) van 0,58 te detecteren met een tweezijdige alfa van 0,10. De studie is opgezet als voorwerk voor een grotere fase III-studie. Deze is tot op heden niet geïnitieerd.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Tussen maart 2014 en februari 2019 werden 130 patiënten geïncludeerd door 18 centra uit Nederland: 65 patiënten werden gerandomiseerd in de gemcitabinegroep en 65 patiënten in de controlegroep. Op het moment van data-analyse hadden 125 van 130 patiënten ziekteprogressie of waren overleden ten gevolge van de ziekte. De mediane follow-up was 36,5 maanden (95%-BI: 34,2-niet behaald). De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar, de mediane leeftijd was 69 jaar, 89 procent respectievelijk 83 procent was man en 88 procent van de patiënten had een epitheloïd mesothelioom. Meetbare ziekte was aanwezig bij 74 procent versus 77 procent van de patiënten.
De mediane PFS was 6,2 maanden (95%-BI: 4,6-8,7) in de gemcitabinegroep en 3,2 maanden (95%-BI: 2,8-4,1) in de controlegroep (HR: 0,48 [95%-BI: 0,33-0,71]; p = 0,0002). Deze data werden bevestigd door onafhankelijke beoordeling met een mediane PFS van 5,3 maanden (95%-BI: 4,2-7,1) in de gemcitabinegroep en 2,8 maanden (95%-BI: 2,5-3,2) in de controlegroep, HR: 0,49 [95%-BI: 0,33-0,72]. Een objectieve radiologische respons werd vastgesteld bij 8 van de 48 patiënten (17 procent) met meetbare ziekte in de gemcitabinegroep en 2 van de 50 (4 procent) in de controlegroep. Bij de onafhankelijkebeoordeling werd dit bijgesteld naar respectievelijk 11 procent en 2 procent. Op moment van analyse waren 102 van de 130 patiënten overleden (78 procent). De mediane OS was 16,4 maanden (95%-BI: 11,6-20,2) in de gemcitabinegroep en 13,4 maanden (95%-BI: 12,4-17,8) in de controlegroep (HR: 0,90 [95%-BI: 0,60-1,34]; p = 0,60). Na progressie kreeg 61 procent van de patiënten in de gemcitabinegroep een volgende lijn systemische behandeling waarbij nivolumab het meest frequent werd gegeven (28 procent). In de controlegroep kreeg 72 procent van de patiënten een vervolgbehandeling waarbij gemcitabine het meest gekozen werd (31 procent).
In de gemcitabinegroep kregen 64 patiënten minimaal 1 dosis. Een dosisreductie vond plaats bij 15 patiënten (23 procent), 39 patiënten (61 procent) sloegen één of meerdere doses over, uitstel van dosis trad op bij 27 patiënten (42 procent) en 17 patiënten (27 procent) stopten de behandeling vanwege bijwerkingen. Bijwerkingen van graad 3 of 4 traden op bij 33 van de 64 patiënten (52 procent) in de gemcitabinegroep en 10 van de 62 evalueerbare patiënten (16 procent) in de controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren neutropenie (33 procent versus 0 procent), infectie (13 procent versus 3 procent) en cardiovasculaire aandoeningen (11 procent versus 2 procent). Er overleed 1 patiënt in de gemcitabinegroep aan bijwerkingen (infectie). Veranderingen in longfunctie of gewicht verschilden niet tussen de groepen in de tijd. Er zijn geen kwaliteit-van-levendata verzameld.