Talazoparib toegevoegd aan enzalutamide bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom

Inleiding

Prostaatkanker wordt bij ruim 13.000 mannen per jaar in Neder land gediagnosticeerd. Jaarlijks overlijden circa 3.000 mannen als gevolg van deze ziekte.¹ Androgeendeprivatietherapie (ADT) door middel van chirurgische of chemische castratie vormt al decennialang de basis van de behandeling van een gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Bij het gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) kan overwogen worden in de eerste lijn naast ADT een behandeling te starten met een tweedegeneratie antiandrogene therapie, waarbij gekozen kan worden voor abirateron of enzalutamide, of voor chemotherapie in de vorm van docetaxel. Bij mannen met mCRPC met een BRCA1/2-mutatie (kiembaan of somatisch) kan na behandeling met abirateron of enzalutamide als behandeloptie olaparib overwogen worden. Dit is een poly-ADP-ribose-polymerase (PARP)-remmer waarover de commissie BOM reeds eerder positief advies heeft uitgebracht.² Preklinisch onderzoek heeft laten zien dat remming van androgeenreceptor (AR) signalering leidt tot opregulatie van de PARP-activiteit. Tweedegeneratie antiandrogene middelen gecombineerd met PARP-remming zouden daardoor een synergistisch antitumoreffect kunnen hebben, onafhankelijk van de aanwezigheid van een mutatie in 1 van de homologe-recombinatiereparatie (HRR)-genen.

Uit eerder onderzoek blijkt dat bij mCRPC bij 2,8 procent van de patiënten tumormutaties en bij 0,8 procent kiembaanmutaties in BRCA1 wordt aangetoond en bij 5,0 procent tumormutaties en bij 5,0 procent kiembaanmutaties in BRCA2. In totaal heeft dus ongeveer 14 procent van de mCRCP-patiënten een BRCA1/2-mutatie.³

In de fase II-studie TALAPRO-1 werd effect aangetoond van de PARP-remmer talazoparib als monotherapie na eerdere progressie op behandeling met tweedegeneratie antiandrogene therapie en chemotherapie bij mCRPC patiënten met een HRR-gemuteerde tumor.⁴ In de hier te bespreken TALAPRO-2-studie wordt talazoparib toegevoegd aan enzalutamide onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC).^5,6 Olaparib toegevoegd aan abirateron met prednison is onderzocht bij mCRCP-patiënten in de PROpel-studie, en niraparib toegevoegd aan abirateron en prednison in de MAGNITUDE-studie.

De EMA heeft talazoparib in combinatie met enzalutamide geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met mCRPC bij wie chemotherapie niet geïndiceerd is.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Palliatieve behandeling met talazoparib en enzalutamide werd onderzocht als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met mCRPC.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De referentiebehandeling in de TALAPRO-2-studie bestaat uit enzalutamide met placebo. In Nederland wordt standaard als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met mCRPC een tweedegeneratie antiandrogene therapie gegeven (meestal abirateron plus prednison of enzalutamide) of chemotherapie in de vorm van docetaxel. Hiermee voldoet de referentiebehandeling in de studie aan de standaardbehandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De TALAPRO-2-studie is een dubbelblind placebogecontroleerde gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met mCRPC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn (20 jaar of ouder voor Japanse deelnemers), een histologisch bewezen prostaatcarcinoom en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben, progressief te zijn onder voortdurende androgeendepriverende therapie en geen eerdere behandeling voor mCRPC te hebben gehad. Docetaxel of abirateron in de hormoongevoelige (HSPC) fase was toegestaan. Daarnaast dienden patiënten weefsel af te staan voor mutatieanalyse en werd bloed verzameld voor ctDNA-analyse. Behandeling met opiaten ter bestrijding van kankergerelateerde pijn in de 28 dagen voor inclusie in de studie was niet toegestaan. De bepaling van HRR vond plaats door mutatiebepaling in tumorweefsel, bepaald bij randomisatie op vers of archiefweefsel of door gebruik van archief testresultaten.

Na een amendement in februari 2020 werd de HRR-status bij iedereen bij inclusie getest op tumorweefsel (vers of archief) of perifeer bloed. De volgende genen werden getest: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, ATR, CHEK2, FANCA, RAD51C, NBN, MLH1, MRE11A, CDK12 met gebruik van de platforms FoundationOne® CDx- en/of FoundationOne Liquid® CDx-. Bij aanwezigheid van een mono-allelische of bi-allelische mutatie in ten minste 1 van de HRR-genen in tumor of kiembaan werd de patiënt beschouwd als HRR-deficiënt (HRR+). Tussen januari en november 2021 was inclusie niet mogelijk voor patiënten met een ATM- of CDK12-mutatie, volgens de auteurs om een te hoge prevalentie leidend tot problemen met interpretatie van de andere mutaties te voorkomen. Het eerste cohort van de studie bestond uit een ongeselecteerde groep mCRPC-patiënten.⁵ Het tweede cohort van de studie bestond uit mCRPC-patiënten met HRR-deficiëntie.⁶ Na inclusie van het gepland aantal patiënten in de ongeselecteerde groep werd de inclusie uitgebreid met alleen patiënten met een HRR-gemuteerde tumor. Samen met de HRR-gemuteerde patiënten uit de ongeselecteerde groep vormen zij de HRR-gemuteerde groep.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met enzalutamide 160 mg met talazoparib 0,5 mg of enzalutamide 160 mg met placebo. Vanwege interactie met enzalutamide was de dosis talazoparib lager dan de 1 mg die als monotherapie gebruikt wordt. Bij matige nierfunctiestoornis werd de startdosering verder gereduceerd tot 0,35 mg per dag. Beide geneesmiddelen werden gelijktijdig eenmaal daags met of zonder voedsel ingenomen tot progressie, onacceptabele toxiciteit of overlijden. Als de behandelaar van mening was dat de patiënt baat had bij de behandeling, mocht dit ook na radiologische progressie worden gecontinueerd. In geval van toxiciteit was dosisaanpassing en behandelonderbreking van talazoparib en enzalutamide toegestaan. De behandeling werd gestratificeerd naar eerdere behandeling in de HSPC-fase met docetaxel of abirateron (ja versus nee) en aanwezigheid van een mutatie in 1 van de HRR-genen (mutatie aanwezig versus mutatie afwezig of onbekende mutatiestatus).

Het primaire eindpunt van de studie was radiologische progressievrije overleving (rPFS), gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en geblindeerd centraal beoordeelde radiologische progressie of overlijden. De studie had meerdere secundaire eindpunten, waaronder overleving (OS), tijd tot start van chemotherapie, percentage (PSA) respons en bijwerkingen. Radiologische progressie werd vastgesteld aan de hand van progressie op een botscan (volgens de criteria van Prostate Cancer Working Group 3) of progressie van weke delen, vastgesteld op CT- of MRI-scan van thorax, abdomen en pelvis (volgens RECIST 1.1). Gedurende de eerste 6 maanden werd elke 8 weken beeldvorming middels botscan en CT of MRI verricht en daarna elke 12 weken.

Kwaliteit van leven werd gemeten, maar is nog niet gerapporteerd. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.

De eenzijdige alfa van 0,025 werd gelijk verdeeld tussen de ongeselecteerde groep en de HRR-gemuteerde groep. In de ongeselecteerde groep waren 333 events nodig om met 85 procent power een hazard ratio (HR) van 0,696 voor progressie of overlijden aan te tonen met een eenzijdige alfa van 0,0125. Bij 50 procent van het gepland aantal events was een interim-analyse voor futiliteit gepland waarbij inclusie in de ongeselecteerde groep zou stoppen bij overschrijden van de vooraf vastgestelde grenzen. OS werd hiërarchisch getest als de analyse voor het primaire eindpunt PFS positief was. Bij 438 overlijdens kon met 77 procent power en een alfa van 0,0125 een HR van 0,75 voor OS aangetoond worden. Er waren twee interim-analyses voor OS gepland, namelijk op het moment van de finale analyse voor rPFS en zodra 75 procent van het geplande aantal patiënten overleden was.

Er dienden 380 patiënten met een HRR-mutatie te worden geïncludeerd. In deze HRR-gemuteerde groep waren 224 events voldoende om met 85 procent power en een alfa van 0,0125 een HR van 0,64 aan te tonen voor progressie of overlijden. Ten tijde van de geplande interim-analyse bij 70 procent van het geplande aantal events zou de interim-analyse tevens de finale analyse voor PFS in de HRR-gemuteerde groep worden als de grens van p ≤ 0,0038 zou worden overschreden.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen januari 2019 en september 2020 werden 805 patiënten in de ongeselecteerde groep geïncludeerd: 402 in de talazoparibgroep en 403 in de controlegroep. De uitgangskarakteristieken in de beide groepen waren vergelijkbaar: de gemiddelde leeftijd bedroeg 71 jaar, ongeveer 30 procent was Aziatisch, de helft van de patiënten had gemetastaseerde ziekte bij diagnose, ongeveer 20 procent had taxaanbevattende chemotherapie en 6 procent had abirateron gehad in de HSPC-fase. Van ongeveer 20 procent van de patiënten was bekend dat er sprake was van een HRR-mutatie, bij ongeveer 53 procent was er geen sprake van een HRR-mutatie en bij de rest (26 procent) was dit onbekend.

Op het moment van analyse van de ongeselecteerde groep bedroeg de mediane follow-upduur 25 maanden. In de talazoparibgroep hadden 151 patiënten progressie of waren overleden en in de controlegroep waren dit 191 patiënten. Het primaire eindpunt rPFS in de ongeselecteerde groep was statistisch significant langer in de talazoparibgroep dan in de controlegroep (HR: 0,63 [95%-BI: 0,51-0,78]; p < 0,0001). De mediane rPFS was niet bereikt in de talazoparibgroep (95%-BI: 27,5 maanden-niet bereikt) en was 21,9 maanden in de controlegroep (95%-BI: 16,6-25,1 maanden). Dit verschil was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen maar met name uitgesproken aanwezig in de HRR-gemuteerde patiënten.

De overlevingscijfers zijn op het moment van deze analyse nog niet matuur. In de talazoparibgroep waren 123 patiënten (31 procent) en in de controlegroep 129 patiënten (32 procent) overleden (HR 0,89 [95%-BI: 0,69-1,14]; p = 0,35). In de talazoparibgroep bereikten 74 van de 120 evalueerbare patiënten (62 procent) een objectieve respons en in de controlegroep waren dit 58 van de 132 patiënten (44 procent). Na progressie hebben 114 patiënten (75 procent van degenen die het primaire eindpunt bereikt hadden) in de talazoparibgroep en 176 in de controlegroep (92 procent) een andere anti-kankerbehandeling gekregen, meestal docetaxel. In de controlegroep kregen 11 patiënten na progressie een andere PARP-remmer, in alle gevallen olaparib.

De patiënten met een HRR-niet-gemuteerde tumor of met onbekende mutatiestatus hadden ook een langere rPFS in de talazoparibgroep dan in de controlegroep (HR 0,70 [95%-BI: 0,54-0,89]; p = 0,0039). Voor de analyse van de HRR-gemuteerde groep werd de inclusie uitgebreid met nog 230 patiënten tot een totaal van 399 patiënten met een HRR-gemuteerde tumor.

De uitgangskarakteristieken van de HRR-gemuteerde groep waren grofweg vergelijkbaar met de ongeselecteerde groep en verschilden niet tussen de behandelgroepen. De meest voorkomende mutatie was een BRCA2-mutatie. Dit kwam voor bij 135 patiënten (34 procent). Een ATM-mutatie kwam binnen de studie voor bij 86 patiënten (22 procent). Ten tijde van de analyse was de mediane follow-upduur in de HRR-gemuteerde groep 17 maanden. In de HRR-gemuteerde groep was de rPFS ook statistisch significant langer in de talazoparibgroep dan in de controlegroep (HR: 0,45 [95%-BI: 0,33-0,61]; p < 0,0001). De mediane rPFS was niet bereikt in de talazoparibgroep (95%-BI: 21,9 maanden-niet bereikt) en 13,8 maanden in de controlegroep (95%-BI: 11,0-16,7 maanden). Binnen deze groep was het verschil in rPFS het grootst bij patiënten met een BRCA1/2 mutatie, met een HR van 0,20 (95%-BI: 0,11-0,36); p < 0,0001. Deze subgroep was echter niet van tevoren gespecificeerd. De overlevingscijfers waren in de HRR-gemuteerde groep ook nog niet matuur, met 43 overlijdens (22 procent) in de talazoparibgroep en 53 (27 procent) in de controlegroep.

In de ongeselecteerde groep kregen in de talazoparibgroep 398 patiënten (99,3 procent) ten minste 1 gift studiemedicatie en in de controlegroep waren dit 401 patiënten (99,5 procent). De mediane behandelduur in de talazoparibgroep was 19,8 maanden voor talazoparib en 22,2 maanden voor enzalutamide. Dosisreductie van talazoparib kwam voor bij 223 patiënten (56 procent) en van enzalutamide bij 66 patiënten (17 procent). In de talazoparibgroep stopten 76 patiënten de talazoparib vanwege bijwerkingen (19 procent).

De mediane behandelduur in de controlegroep was 16,1 maanden voor placebo en 16,6 maanden voor enzalutamide. Dosisreductie van placebo kwam voor bij 29 patiënten (7 procent) en van enzalutamide bij 32 patiënten (8 procent) in de controlegroep. 49 patiënten (12 procent) stopten placebo vanwege bijwerkingen.

In totaal hadden 234 patiënten (59 procent) in de talazoparibgroep ten minste 1 behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 en 4 waren anemie bij 185 patiënten (46 procent) en neutropenie bij 73 patiënten (18 procent). In de controlegroep hadden 71 patiënten (18 procent) een behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of 4.

Discussie

In de TALAPRO-2-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt rPFS voor palliatieve behandeling met enzalutamide met talazoparib ten opzichte van enzalutamide met placebo bij patiënten met een mCRPC (HR: 0,63 [95%-BI 0,51-0,78]; p < 0,0001). Omdat de mediane rPFS bij een follow-upduur van 25 maanden nog niet bereikt is in de talazoparibgroep, kan de studie formeel niet volgens de PASKWIL2023-criteria worden geëvalueerd. Op het moment dat 40 procent van de patiënten in beide behandelgroepen het primaire eindpunt bereikt heeft was het absolute verschil echter ruimschoots meer dan 16 weken. In de Kaplan-Meier-curve lijkt het verschil in PFS tussen de beide groepen stabiel op de verschillende tijdspunten. Het is daardoor aannemelijk dat ook op het moment dat de mediane rPFS in de talazoparibgroep bereikt wordt dit verschil langer dan 16 weken zal zijn. Om deze reden wordt een positief advies afgegeven volgens de PASKWIL2023-criteria in de palliatieve setting waarbij de mediane overleving in de controlegroep langer is dan 12 maanden. Bij de patiënten met een HRR-gemuteerde tumor is de winst in rPFS duidelijk groter dan in de ongeselecteerde groep. En binnen de HRR-gemuteerde groep hebben patiënten met een BRCA1/2-mutatie het meeste baat bij toevoeging van talazoparib, terwijl bij patiënten met een ATM-mutatie geen voordeel van talazoparib wordt gezien. In werkelijkheid zal het percentage patiënten met een ATM-mutatie binnen de HRR gemuteerde groep ook hoger liggen dan de 22 procent in de studie, omdat de inclusie tijdelijk gestaakt was voor patiënten met een ATM-mutatie. Het type mutatie is niet van tevoren als subgroepanalyse in deze studie gespecificeerd.

Hoewel OS nog niet matuur is, wordt bij 58 procent van het geplande aantal overlijdens in de ongeselecteerde groep nog geen trend tot langere OS gezien in de talazoparibgroep (HR: 0,89). De finale OS-analyse zal afgewacht moeten worden om conclusies te kunnen trekken. Ongeveer de helft van de patiënten met synchroon gemetastaseerd prostaatcarcinoom heeft docetaxel of abirateron in de HSPC-setting ontvangen. Dat is hoger dan in de MAGNITUDE-studie. Gegevens over vervolgbehandeling van de ongeselecteerde groep laten zien dat vooralsnog slechts een minderheid van de patiënten in de controlegroep na progressie een PARP-remmer heeft gekregen. Data over vervolgbehandeling in de HRR-gemuteerde groep zijn nog niet beschikbaar en mogelijk ligt het percentage in deze groep hoger vanwege hogere prevalentie van patiënten met een BRCA1/2-mutatie. Het percentage graad 3-4 bijwerkingen is zeer hoog in de talazoparibgroep. Hoewel dit met name beenmergtoxiciteit betrof, staakten meer patiënten in de talazoparibgroep de behandeling met talazoparib vanwege toxiciteit en kwam dosisreductie van enzalutamide vaker voor in de talazoparibgroep dan in de controlegroep. Voor de ESMO-MCBS was het hogere percentage graad 3-4 bijwerkingen een reden om de ESMO-MCBS van 3 naar 2 aan te passen. Voor alle studies met een PARP-remmer in combinatie met tweedegeneratie antiandrogene therapie in de eerste lijn (PROpel, MAGNITUDE, TALAPRO-2) geldt dat onduidelijk is wat de precieze meerwaarde is van vroegtijdige inzet van een PARP-remmer als combinatietherapie ten opzichte van monotherapie na progressie op tweedegeneratie antiandrogene therapie. Een studie waarbij in de tweede lijn combinatie of monotherapie PARP-remmer wordt gegeven is nodig om deze vraag te kunnen beantwoorden.

5. Kosten

De behandeling met talazoparib kost bij een dosering van eenmaal daags 0,5 mg, 3619 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. januari 2024). Bij een behandelduur van 20 maanden komen de totale kosten voor talazoparib per patiënt hiermee op 78.584 euro per patiënt. Dit is exclusief de kosten voor enzalutamide.

Conclusie

In de hier besproken TALAPRO-2-studie wordt bij patiënten die niet eerder voor mCRPC behandeld zijn na een follow-up van mediaan 25 maanden een statistisch significant langere rPFS gezien na palliatieve behandeling met enzalutamide en talazoparib dan na enzalutamide en placebo (HR: 0,63 [95%-BI: 0,51-0,78]; p < 0,0001). Hoewel de mediane rPFS nog niet is bereikt voldoet dit resultaat aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waarin de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is. Het rPFS-voordeel van talazoparib is het grootst bij patiënten met een HRR-gemuteerde tumor en met name met een BRCA1/2-mutatie. OS is nog niet matuur.