PARP-remmer toegevoegd aan eerstelijns tweedegeneratie antiandrogene therapie in mCRPC

Preklinisch onderzoek heeft aannemelijk gemaakt dat remming van androgeenreceptorsignalering PARP-activiteit stimuleert en daarmee cellen gevoeliger maakt voor PARP-remming. Alle drie door cieBOM beoordeelde studies naar deze interactie laten positieve resultaten zien. Een belangrijke vraag is of PARP-remming gecombineerd met een tweedegeneratie antiandrogeen middel (ARTA) effectiever is dan sequentiële toediening in een latere lijn. De MAGNITUDE-studie (niraparib en abirateron versus abirateron) en de TALAPRO-2-studie (talozaparib en enzalutamide versus enzalutamide) rapporteren geen of beperkte cross-over van de controlegroep naar een PARP-remmer, waardoor er geen uitspraak kan worden gedaan over de optimale sequentie van behandelingen.

De radiologische progressievrije overleving (rPFS) in eerdere fase II-studies (enkel cohort) naar niraparib (GALAHAD-studie) en talozaparib (TALAPRO-1-studie) als tweede of derde lijn monotherapie, was echter belangrijk korter (helft of minder) dan in de hier besproken studies. Dit suggereert een grotere effectiviteit van PARP-remmers in een vroegere lijn en in combinatie met een ARTA.

In alle drie de studies werd het grootste effect op de rPFS (primaire eindpunt) gezien in patiënten met een BRCA1/2-mutatie. Dit is een verwachte uitkomst maar de PROPEL-studie (olaparib en abirateron versus abirateron) en de TALAPRO-2-studie gaan een stap verder en laten zien dat de toevoeging van olaparib (HR: 0,66) of talozaparib (HR: 0,63) aan een ARTA leidt tot een rPFS-winst in ongeselecteerde patiënten. Een cruciale vraag is dan of ook patiënten zonder DNA-mutatie passend bij homologe DNA-reparatiedeficiëntie (HRD) een betere rPFS hebben wanneer behandeld met gecombineerde PARP-remming en een ARTA. In de PROPEL-studie (HR: 0,76) en TALAPRO-2-studie (HR 0,70) lijkt dit wel het geval. De effectiviteit in deze groep is echter beperkt en wordt niet bevestigd door de MAGNITUDE-studie. Ook patiënten met één van de voor de studies geselecteerde DNA-mutaties passend bij HRD bleken een betere rPFS te hebben wanneer behandeld met gecombineerde PARP en ARTA in de PROFOUND-studie (HR: 0,50), TALAPRO-2 studie (HR: 0,45) en MAGNITUDE-studie (HR: 0,73). Hier is de vraag wat de bijdrage is van BRCA1/2-gemuteerden in deze groep.

Alleen de MAGNITUDE-studie rapporteert de rPFS van gecombineerde niraparib en ARTA-behandeling in patiënten met een DNA-mutatie passend bij HRD, maar geen BRCA1/2-mutatie, en vindt geen verschil met alleen ARTA-behandelde patiënten. Hierbij dient te worden opgemerkt dat verschillen in studieontwerp tussen de PROPEL-studie en de TALAPRO-2-studie enerzijds en de MAGNITUDE-studie anderzijds mogelijk bijdragen aan de verschillen in uitkomsten.

Conclusie

Alles bij elkaar lijkt gecombineerde PARP-remming en een ARTA als eerste lijn mCRPC-behandeling voor patiënten met een BRCA1/2-mutatie effectiever dan sequentiële behandeling. Afweging is dan of deze effectiviteit in verhouding staat tot de meer dan dubbele behandelingsduur en het optreden van bijwerkingen graad 3 of hoger in een ruime meerderheid van de patiënten.

Een meerwaarde voor patiënten met één van de voor de studies geselecteerde DNA-mutaties passend bij HRD, verdient verder onderzoek. Het is nog te vroeg om PARP-remming in combinatie met een ARTA in de eerste lijn als standaardbehandeling te beschouwen voor alle mCRPC-patiënten.