Olaparib toegevoegd aan abirateron en prednison bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom

Inleiding

Prostaatkanker wordt bij ruim 13.000 mannen per jaar in Nederland gediagnosticeerd. Jaarlijks overlijden circa 3.000 mannen als gevolg van deze ziekte.¹ Androgeendeprivatietherapie (ADT) door middel van chirurgische of chemische castratie vormt al decennialang de basis van de behandeling van een gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) kan overwogen worden in de eerste lijn naast ADT een behandeling te starten met een tweedegeneratie antiandrogene therapie, waarbij gekozen kan worden voor abirateron of enzalutamide, of voor chemotherapie in de vorm van docetaxel. Bij mannen met mCRPC met een BRCA1/2-mutatie (kiembaan of somatisch) kan na behandeling met abirateron of enzalutamide als behandeloptie olaparib overwogen worden. Dit is een poly-ADP-ribose-polymerase (PARP)-remmer waarover de commissie BOM reeds eerder positief advies heeft uitgebracht.² Preklinisch onderzoek heeft laten zien dat remming van androgeenreceptor (AR)-signalering leidt tot opregulatie van de PARP-activiteit. Tweedegeneratie antiandrogene middelen gecombineerd met PARP-remming zouden daardoor een synergistisch antitumor-effect kunnen hebben, onafhankelijk van de aanwezigheid van een mutatie in 1 van de homologe-recombinatiereparatie (HRR)-genen.³ Uit eerder onderzoek blijkt dat bij mCRPC bij 2,8 procent van de patiënten tumormutaties en bij 0,8 procent kiembaanmutaties in BRCA1 wordt aangetoond en bij 5,0 procent tumormutaties en bij 5,0 procent kiembaanmutaties in BRCA2. In totaal heeft dus ongeveer 14 procent van de mCRPC-patiënten een BRCA1/2-mutatie.⁴

Een fase II-studie liet een significant langere PFS zien bij patiënten die behandeld waren met de combinatie van abirateron en prednison en olaparib, ten opzichte van alleen abirateron en prednison na eerdere behandeling met docetaxel bij mCRPC.⁵

In de hier te bespreken PROpel-studie werd de toegevoegde waarde van olaparib aan eerstelijnsbehandeling met abirateron en prednison onderzocht bij patiënten met mCRPC zonder voorselectie op basis van HRR-mutatiestatus.⁶

Talazoparib in combinatie met enzalutamide is onderzocht bij mCRPC-patiënten in de TALAPRO-2-studie⁷, en niraparib toe gevoegd aan abirateron en prednison in de MAGNITUDE-studie.⁸ De EMA heeft olaparib in combinatie met abirateron en prednison geregistreerd voor patiënten met een mCRPC bij wie er geen indicatie is voor chemotherapie.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

In de PROpel-studie werd eerstelijns behandeling met olaparib toegevoegd aan abirateron en prednison onderzocht bij patiënten met een mCRPC.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de PROpel-studie wordt palliatieve behandeling met olaparib gecombineerd met abirateron en prednison vergeleken met placebo en abirateron en prednison. In Nederland wordt aan patiënten met mCRPC als eerstelijnsbehandeling docetaxel gegeven of een tweedegeneratie antiandrogeen in de vorm van enzalutamide of abirateron, mits dit nog niet in de hormoongevoelige (mHSPC)-fase is gegeven. De referentiebehandeling in deze studie komt overeen met de huidige standaardbehandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De PROpel-studie is een dubbelblind, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met mCRPC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn, een histologisch of cytologisch bevestigd prostaatcarcinoom en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest minimaal 1 metastase zichtbaar zijn op botscan of CT/MRI. Patiënten die eerdere systeemtherapie anders dan ADT voor castratieresistente ziekte hadden ontvangen werden geëxcludeerd. Docetaxel voor mHSPC was wel toegestaan. Inclusie was onafhankelijk van een mutatie in 1 van de homologe recombinatie reparatie (HRR)-genen. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met abirateron 1000 mg eenmaal daags met olaparib 300 mg tweemaal daags of abirateron 1000 mg eenmaal daags met placebo. Alle patiënten kregen daarnaast prednison of prednisolon 5 mg tweemaal daags. De randomisatie werd gestratificeerd naar aard van metastasering (alleen skeletmetastasen, viscerale metastasen of anders), en wel of niet eerdere behandeling met docetaxel bij mHSPC.

De behandeling werd gecontinueerd tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit, of gestaakt op verzoek van patiënt. Ziekteprogressie werd beoordeeld op basis van beeldvorming volgens RECIST 1.1 voor weke delen metastasen en Prostate Cancer Working Group 3-criteria voor botmetastasen. Behandeling na progressie was toegestaan als de patiënt klinisch voordeel had zonder onacceptabele bijwerkingen en bij het ontbreken van een betere behandeloptie. Cross-over van placebo naar olaparib in combinatie met prednison was niet toegestaan. Dosisaanpassing en behandelonderbreking van beide middelen was toegestaan. Evaluatie op HRR-deficiëntie werd gedaan in zowel tumorweefsel als circulerend tumor (ct)DNA, waarbij een panel van HRR-genen (ATM, BRCA1, BRCA2, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, en RAD54L) werd geanalyseerd op mutaties. De reden dat ook ctDNA werd onderzocht, was een verondersteld hoog risico op falen van deze testen op tumorweefsel.

Het primaire eindpunt van de studie was radiologische progressievrije overleving (rPFS) beoordeeld door de onderzoeker. Als sensitiviteitsanalyse werd rPFS onafhankelijk en geblindeerd centraal vastgesteld. Tevens vond er analyse plaats van vooraf gedefinieerde subgroepen waaronder HRR-mutatiestatus. Secundaire eindpunten waren onder andere overleving (OS), tijd tot eerste vervolgbehandeling of overlijden (TFST), tijd tot tweede progressie of overlijden (PFS2) en kwaliteit van leven, gemeten met de vragenlijst Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate Cancer (FACT-P). Een botscan en CT- of MRI-scan voor evaluatie werden in de eerste 24 weken elke 8 weken, en vervolgens elke 12 weken gemaakt. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.03. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.

Volgens het oorspronkelijke ontwerp van de studie waren er 720 patiënten nodig om een verschil in rPFS te kunnen testen met 89 procent power bij een eenzijdige alfa van 2,5 procent verdeeld over drie interim-analyses. Na een amendement werd berekend dat met 796 patiënten er 379 events nodig waren om bij de eerste interim-analyse 94,1 procent power te kunnen behalen bij een eenzijdige alfa van 1,4 procent indien de werkelijke hazard ratio (HR) voor rPFS 0,68 zou zijn. Dit komt overeen met een geschatte toename in mediane rPFS in de controlegroep van 16,5 maanden naar 24,3 maanden in de olaparibgroep. Indien het primaire eindpunt rPFS significant was dan zouden de secundaire eindpunten getest worden. Daarbij zou de alfa van 2,5 procent verdeeld worden tussen TFST en TTPP (hiërarchisch, samen 1,5 procent) en de overleving (1 procent, alleen bij de tweede interim- en finale analyse), waarbij alfa werd gerecycled tussen TTPP en overleving volgens een van tevoren vastgestelde procedure. Bij de finale OS-analyse bedroeg de tweezijdige alfa 0,038.⁷ 

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen oktober 2018 en januari 2020 werden 796 patiënten geïncludeerd door 126 centra in 17 landen in Noord- en Zuid-Amerika, Europa, Azië en Australië: 399 patiënten in de olaparibgroep en 397 patiënten in de controlegroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was ongeveer 70 jaar, de ECOG-performancestatus was 0 bij circa 70 procent van de patiënten, 66 procent had een Gleason-score van 8 of meer, 24 procent had eerder docetaxel gehad, 86 procent had botmetastasen, en ruim 10 procent had viscerale metastasen. Een HRR-mutatie werd vastgesteld bij 226 patiënten (28 procent), 552 patiënten (69 procent) hadden geen mutatie, en bij 18 patiënten (2,3 procent) kon geen HRR-analyse verricht worden. Een mutatie in BRCA1 en BRCA2 werd bij respectievelijk 12 (1,5 procent) en 73 patiënten (9,2 procent) gevonden.

Ten tijde van de eerste data cutoff (30 juli 2021) waren 477 patiënten gestopt met de behandeling, 218 in de olaparibgroep en 259 in de controlegroep. De mediane follow-up was 22,2 maanden in de olaparibgroep en 21,8 maanden in de controlegroep. Er waren 394 patiënten met progressie dan wel overlijden, 168 (42,1 procent) in de olaparibgroep en 226 (56,9 procent) in de controlegroep.

Het primaire eindpunt rPFS in de intention to treat-populatie was statistisch significant beter in de olaparibgroep dan in de controlegroep (HR: 0,66 [95%-BI: 0,54-0,81]; p < 0,001). De mediane rPFS bedroeg 24,8 maanden (95%-BI: niet benoemd) in de olaparibgroep en 16,6 maanden (95%-BI: niet benoemd) in de controlegroep. Geblindeerde centrale beoordeling liet een vergelijkbare verbetering in mediane rPFS zien van 16,4 maanden met placebo naar 27,6 maanden met olaparib (HR: 0,61 [95%-BI: 0,49-0,81]). Het voordeel van olaparib met betrekking tot rPFS werd gezien in alle vooraf gedefinieerde subgroepen. Dit gold ook voor de subgroep met een HRR-mutatie (HR: 0,50 [95%-BI: 0,34-0,73]) en zonder mutatie (HR: 0,76 [95%-BI: 0,60-0,97]). Post-hoc-analyse liet zien dat het grootste effect hierbij leek te zijn in de subgroep van 85 patiënten met een BRCA-mutatie (HR 0,24 [95%-BI: 0,12-0,45]) ten opzichte van de 693 patiënten zonder BRCA-mutatie (HR 0,77 [95%-BI: 0,63-0,96]).

Het secundaire eindpunt OS was bij de eerste interim-analyse niet matuur. De finale overlevingsdata zijn later gerapporteerd (data cutoff 12 oktober 2022).⁷ Op dat moment was de mediane follow-upduur bij gecensorde patiënten 36,6 maanden. Hierbij bleek er geen statistisch significant betere overleving te zijn (HR: 0,81 [95%-BI: 0,67-1,00]; p = 0,054). De mediane overleving was 42,1 maanden (95%-BI: 34,8-niet bereikt) in de olaparibgroep en 34,7 maanden (95%-BI: 31,0-39,3) in de controlegroep. 

De mediane behandelduur was 18,5 maanden met olaparib en 20,1 maanden met abirateron in de olaparibgroep, en 15,7 maanden met zowel placebo als abirateron in de controlegroep. Van de 398 patiënten in de olaparibgroep die ten minste 1 dosis medicatie ontvingen, kregen 90 patiënten (23 procent) ten minste 1 dosisreductie van de olaparib en 10 patiënten (3 procent) ten minste 1 dosisreductie van de abirateron. Olaparib werd voortijdig gestaakt vanwege bijwerkingen door 69 patiënten (17 procent), en abirateron door 45 patiënten (11 procent). Van de 396 patiënten in de controlegroep die ten minste 1 dosis medicatie ontvingen, kregen 24 patiënten (6 procent) ten minste 1 dosisreductie van de placebo en 17 patiënten (4 procent) ten minste 1 dosisreductie van de abirateron. In deze groep staakten 34 patiënten (9 procent) behandeling met placebo voortijdig vanwege bijwerkingen en 37 patiënten (9 procent) de abirateron.

In totaal hadden 222 patiënten (56 procent) behandeld in de olaparibgroep ten minste 1 bijwerking van graad 3 of hoger en in de controlegroep waren dit 171 patiënten (43 procent). De meest voorkomende bijwerking van graad 3 of 4 in de olaparibgroep was anemie (16 procent). Bij 29 patiënten (7 procent) in de olaparibgroep trad een longembolie op en bij 9 patiënten (2 procent) in de controlegroep. In de olaparibgroep zijn 26 patiënten (7 procent) en in de controlegroep 20 patiënten (5 procent) overleden als gevolg van een bijwerking waarbij bij 1 patiënt in de controlegroep dit werd beschouwd als gerelateerd aan de behandeling (interstitiële longziekte). Er waren twee patiënten in olaparibgroep waarbij MDS werd vastgesteld gedurende de studie.

Analyses van kwaliteit van leven toonden voor de olaparibgroep ten opzichte van de controlegroep geen verschil. Er werd in beide groepen geen klinisch relevante verandering van kwaliteit van leven gedurende de behandeling waargenomen.

Na progressie was de keuze voor een vervolgbehandeling aan de patiënt en zijn behandelaar. In totaal kregen 395 patiënten een vervolgbehandeling (179 [45 procent] patiënten in de olaparibgroep en 216 [54 procent] patiënten in de controlegroep), waarvan circa driekwart chemotherapie kreeg en circa een derde een tweedegeneratie antihormonale therapie. Vijf patiënten in de controlegroep kregen een PARP-remmer bij progressie.

Discussie

Bij patiënten met een mCRPC zorgt eerstelijns palliatieve behandeling met olaparib toegevoegd aan abirateron en prednison voor een significante verbetering in rPFS ten opzichte van behandeling met placebo en abirateron en prednison (HR: 0,66 [95%-BI: 0,54-0,81]; p < 0,001). De mediane rPFS verbeterde van 16,6 maanden in de controlegroep naar 24,8 maanden in de olaparibgroep. Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden. Het secundaire eindpunt OS is niet significant verschillend tussen beide groepen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat na progressie op abirateron nog diverse behandelopties voor mCRPC voorhanden zijn. Des te opvallender is het dat in de PROpel-studie slechts een minderheid van de patiënten na progressie op deze eerstelijns therapie enige systemische vervolgbehandeling ontvangt. Ook ontvingen slechts 5 patiënten in de controlegroep een PARP-remmer, terwijl van 38 patiënten bekend was dat ze een BRCA-mutatie hadden. De toegang tot geregistreerde en bewezen effectieve vervolgbehandelingen voor patiënten in deze studie lijkt dus beperkt.

Olaparib wordt reeds toegepast bij mannen met mCRPC met een pathogene kiembaan- of somatische BRCA1/2-mutatie na eerdere behandeling met een tweedegeneratie antiandrogene therapie. PFS-winst in de PROpel-studie werd zowel bij aan- als afwezigheid van een HRR-mutatie gevonden (in tumor of ctDNA), waardoor predictieve moleculaire diagnostiek voor start van deze behandeling volgens de auteurs niet nodig zou zijn. Post-hoc-analyses laten echter wel zien dat het grootste deel van het effect van toevoegen van olaparib wordt bereikt in de groep patiënten met een HRR-mutatie, en met name in de patiënten met een BRCA-mutatie. Deze groepen waren echter niet als apart cohort gedefinieerd. Aangezien HRR-status niet vooraf werd bepaald, heeft er geen inclusie dan wel stratificatie plaatsgevonden op basis hiervan. Bijkomend aandachtspunt is het feit dat evaluatie op HRR-deficiëntie werd gedaan op zowel tumorweefsel als ctDNA. Bij een derde van de patiënten zonder HRR-deficiëntie heeft alleen analyse op ctDNA plaatsgevonden. Zoals aangegeven door de auteurs is de kans op fout-negatieve uitslagen hierbij 4 tot 7 procent waardoor het effect van olaparib in groep zonder HRR-deficiëntie in deze studie overschat kan worden.

De resultaten van deze studie komen overeen met de TALAPRO-2-studie waarin een significante toename in rPFS werd gevonden na toevoegen van de PARP-remmer talazoparib aan enzalutamide in de ongeselecteerde groep patiënten met mCRPC. Ook in de TALAPRO-2-studie was het effect op rPFS meer uitgesproken bij de subgroep patiënten met een HRR mutatie en nog groter bij patiënten met een BRCA1/2-mutatie.⁷ Dit verschilt met de MAGNITUDE-studie waarin niraparib gecombineerd werd met abirateron en prednison. In deze studie werd alleen een rPFS-winst gevonden bij patiënten met een BRCA1/2-mutatie.⁸

De verbeterde rPFS in de PROpel-studie gaat gepaard met meer bijwerkingen waarbij met name anemie en gastro-intestinale bijwerkingen vaker voorkwamen. Opvallend was ook het vaker voorkomen van longembolieën in de olaparibgroep in deze studie. De behandeling gaat gepaard met extra behandellast, meer tussentijdse onderzoeken, frequentere ziekenhuisbezoeken en fors hogere kosten. De meerwaarde van gelijktijdige toediening van een PARP-remmer met tweedegeneratie antihormonale therapie zoals onderzocht in de huidige studie vergeleken met de reeds beschikbare sequentiële toediening van een PARP-remmer is niet bekend.

5. Kosten

De behandeling met olaparib 2 d.d. 300 mg kost 5.417 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. 21 februari 2024). De totale medicatiekosten bij een mediane behandelduur van 18,5 maanden komen daarmee op 108.813 euro.

Dosisreductie heeft geen invloed op de prijs, tenzij minder tabletten worden voorgeschreven (flat pricing van tabletten van 100 mg en 150 mg). De exacte kosten van abirateron en prednison zijn onbekend, maar zullen doorgaans laag zijn vanwege de beschikbaarheid van generieke alternatieven.

Conclusie

In de hier besproken PROpel-studie wordt bij patiënten met mCRPC een statistisch significant langere rPFS gezien na eerstelijns palliatieve behandeling met olaparib gecombineerd met abirateron en prednison dan na behandeling met alleen abirateron en prednison. (HR: 0,66 [95%-BI: 0,54-0,81]; p < 0,001). De mediane rPFS was 24,8 maanden in de olaparib groep en 16,6 maanden in de controlegroep (Δ 8,2 maanden). Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden. Het rPFS-voordeel van olaparib is waarschijnlijk het grootst bij patiënten met een HRR-gemuteerde tumor en met name met een BRCA1/2-mutatie.