Inleiding
Het gedifferentieerd schildkliercarcinoom is een tumor uitgaande van aberrante folliculaire cellen. Jaarlijks zijn er in Nederland ongeveer 900 nieuwe patiënten met een schildkliercarcinoom.1 De meest voorkomende vormen zijn de gedifferentieerde schildkliercarcinomen, bestaande uit het papillair schildkliercarcinoom en het folliculair schildkliercarcinoom, samen 80-85 procent van alle schildkliercarcinomen. Chirurgie is de belangrijkste behandelingsoptie voor deze patiënten, in principe aangevuld met ablatieve behandeling met radioactief jodium. Bij gemetastaseerde ziekte is deze laatste behandeling eveneens bewezen effectief, maar na meerdere toedieningen ontstaat bij een deel van de patiënten ongevoeligheid hiervoor. Patiënten met een progressief jodiumrefractair gemetastaseerd gedifferentieerd schildkliercarcinoom kunnen behandeld worden met sorafenib of lenvatinib.2,3 Diverse genetische veranderingen zijn vastgesteld bij het gedifferentieerd schildkliercarcinoom, zoals RET- en BRAF-mutaties bij papillaire carcinomen en RAS-mutaties bij folliculaire en slecht gedifferentieerde carcinomen. Verhoogde expressie van VEGF en de VEGF-receptor (VEGFR) zou eveneens mogelijk een rol spelen bij de ontwikkeling van het schildkliercarcinoom. Cabozantinib is een orale tyrosinekinaseremmer (TKI) van onder meer VEGFR, AXL, MET en RET die momenteel wordt toegepast bij patiënten met een gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom en heldercellig niercelcarcinoom.
In de hier te bespreken COSMIC-311-studie wordt de effectiviteit onderzocht van cabozantinib bij patiënten met een jodiumrefractair gemetastaseerd gedifferentieerd schildkliercarcinoom, na progressie op eerdere behandeling met minstens één TKI.
De EMA heeft cabozantinib goedgekeurd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd gedifferentieerd schildkliercarcinoom (DTC), refractair of niet in aanmerking komend voor radioactief jodium (RAI) die progressie hebben vertoond tijdens of na eerdere systemische behandeling.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
De hier besproken COSMIC-311-studie betreft patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd jodiumrefractair gedifferentieerd schildkliercarcinoom, die eerder zijn behandeld met sorafenib en/of lenvatinib.4,5
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Bij patiënten met een jodiumrefractair gedifferentieerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd schildkliercarcinoom die progressie vertonen, kan behandeling met sorafenib of lenvatinib worden gegeven. Voor patiënten die een TKI hebben gehad, is geen standaardbehandeling beschikbaar. Hiermee voldoet de behandeling met placebo in de controlegroep van de COSMIC-311-studie aan de huidige standaardbehandeling in Nederland.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De COSMIC-311-studie is een internationale multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblind placeboge-controleerde fase III-studie. De geïncludeerde patiënten waren 16 jaar of ouder en hadden een lokaal gevorderd of gemetastaseerd gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Patiënten moesten meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 en hadden of jodiumrefractaire ziekte of ze hadden een contra-indicatie voor I-131-behandeling. Eerdere behandeling met minimaal één en maximaal twee lijnen TKI (sorafenib en/of lenvatinib) met bewezen radiologische progressie tijdens of na behandeling volgens RECIST 1.1 was een vereiste. Eerdere behandeling met BRAF-remmers was niet toegestaan. Patiënten moesten thyroxinesuppletie krijgen en een adequaat onderdrukt TSH (< 0,5 mIU/L) hebben.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met cabozantinib of placebo. Stratificatie werd verricht voor eerdere behandeling met lenvatinib (wel versus niet) en leeftijd (ouder of 65 jaar en jonger). Cabozantinib werd eenmaal daags per os ingenomen in een dosis van 60 mg. De behandeling werd gecontinueerd tot aan ziekteprogressie of onacceptabele bijwerkingen. Patiënten die progressief waren, mochten doorgaan met de ingezette behandeling als er sprake was van clinical benefit volgens de behandelaar. Er was voorzien in mogelijkheid van dosisonderbrekingen en dosisreducties tot 20 mg. Na bevestiging van radiologische progressie door onafhankelijke centrale beoordeling, was cross-over toegestaan naar open-label cabozantinib voor patiënten die placebo kregen. Respons op behandeling werd beoordeeld aan de hand van RECIST 1.1 door middel van CT- of MRI-scans bij baseline, iedere 8 weken gedurende het eerste jaar en vervolgens iedere 12 weken.
De studie had twee primaire eindpunten: objectieve responskans (ORR) in de eerste honderd gerandomiseerde patiënten en progressievrije overleving (PFS) in de totale gerandomiseerde groep, beide eindpunten op basis van intention to treat-analyse en bevestigd door onafhankelijke centrale beoordeling. De vooraf vastgestelde secundaire eindpunten waren overleving (OS), uur van respons, veranderingen in serum-thyreoglobulinewaarden, het percentage patiënten met ziektestabilisatie (proportie van patiënten die een complete of partiële respons of stabiele ziekte had gedurende minimaal 16 weken) en optreden van bijwerkingen. Overige eindpunten betroffen farmacokinetiek, biomarker onderzoek gerelateerd aan uitkomsten en kwaliteit van leven (niet gerapporteerd).
Om met 90 procent power en een alfa van 0,01 een toename in ORR van 2 procent in de controlegroep naar 35 procent in de cabozantinibgroep aan te tonen, waren 100 patiënten nodig. De primaire analyse van de ORR werd 6 maanden na randomisatie van de eerste honderd patiënten verricht. Om met een power van 90 procent en een alfa van 0,04 een toename van de mediane PFS van 5,5 naar 9,0 maanden te kunnen vaststellen met een hazard ratio (HR) van 0,61 waren 193 events bij 300 patiënten nodig. Dit betekent dat in totaal 300 patiënten benodigd waren en dat het doel van de studie gehaald werd indien ten minste 1 van de 2 primaire eindpunten positief was. Er was een geplande interim-analyse voor PFS op het moment van analyse van de ORR. De alfa die hiervoor nodig was, hing af van het wel of niet verwerpen van de nulhypothese en het aantal PFS-events op dat moment, en was 0,00036.
Vooraf gedefinieerde subgroepanalyses waren gepland voor ORR, PFS en OS.
De ORR en interim analyse voor PFS zijn separaat gepubliceerd4 van de uiteindelijke PFS-analyse. De in dit rapport vermelde data zijn afkomstig van de uiteindelijke analyse voor PFS.5