Inleiding
Galwegcarcinomen zijn een relatief zeldzame maligniteit met een incidentie van 920 patiënten in Nederland in 2020.1 Galwegcarcinomen worden onderverdeeld in galblaas-, galweg- en periampullaire carcinomen. De behandelmogelijkheden zijn de afgelopen jaren niet wezenlijk veranderd; chirurgische resectie is de enige behandeling die een kans op curatie geeft. De 5-jaars-overleving na in opzet curatieve resectie varieert tussen de 25 en 50 procent. Galwegcarcinomen presenteren zich vaak met een obstructie icterus en bevinden zich dan meestal in een lokaal irresectabel of gemetastaseerd stadium. Eerstelijns palliatieve behandeling met gemcitabine en cisplatine wordt geadviseerd indien de conditie van de patiënt dit toelaat.2 Durvalumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen PD-L1. De EMA heeft durvalumab, gecombineerd met gemcitabine en cisplatine, geregistreerd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd galwegcarcinoom.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
In de TOPAZ-1-studie3 wordt de meerwaarde van durvalumab toegevoegd aan eerstelijnsbehandeling met gemcitabine en cisplatine bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd galwegcarcinoom onderzocht.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In Nederland bestaat de eerstelijnsbehandeling van het lokaal irresectabel of gemetastaseerd galwegcarcinoom uit gemcitabine met cisplatine. Daarmee is de placebogroep van de TOPAZ-1 studie vergelijkbaar met de Nederlandse praktijk.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De TOPAZ-1-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie. Inclusiecriteria waren een leeftijd van 18 jaar of ouder, histologisch bewezen irresectabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de galwegen (intra of extrahepatisch cholangiocarcinoom of galblaascarcinoom) en een ECOG-performancestatus 0 of 1. Patiënten met recidief ziekte mochten geïncludeerd worden indien zij minimaal 6 maanden geleden een in opzet curatieve behandeling hadden ondergaan (chirurgisch met eventueel adjuvante chemotherapie). Exclusiecriteria waren onder meer een carcinoom van de ampul van Vater, eerdere radiotherapie of radioembolisatie, eerdere behandeling met een antiPD(L)-1- of CTLA-4-remmer en het hebben van een autoimmuunziekte.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met gemcitabine en cisplatine met durvalumab of placebo waarbij gestratificeerd werd voor ziektestatus (primaire diagnose versus recidief ziekte) en tumorlokalisatie (intrahepatisch cholangiocarcinoom versus extrahepatisch cholangiocarcinoom versus galblaascarcinoom). Behandeling bestond uit 8 3-wekelijkse cycli met durvalumab 1500 mg of placebo op dag 1, gecombineerd met gemcitabine 1000 mg/m2 en cisplatine 25 mg/m2 op dag 1 en dag 8. Alle middelen werden intraveneus toegediend. Na 8 cycli werd durvalumab (1500 mg) of placebo monotherapie elke 4 weken gecontinueerd tot aan ziekteprogressie, onacceptabele bijwerkingen of op verzoek van patiënt. Radiologische beeldvorming voor responsevaluatie werd elke 6 weken verricht gedurende de eerste 24 weken en elke 8 weken daarna. Indien progressieve ziekte werd vastgesteld, moest een 2e scan 4-8 weken na deze progressie gemaakt worden ter bevestiging. Na het bereiken van ziekteprogressie werden patiënten elke 2 maanden benaderd voor het verzamelen van gegevens omtrent overleving.
De PD-L1-expressie werd bepaald met de VENTANA PD-L1 (SP263)-assay door middel van de TAP-score (tumor area positivity). De TAP-score is gedefinieerd als het percentage van het tumorgebied met kankercellen en tumorgeassocieerde immuuncellen met PD-L1-membraanaankleuring, waarbij een percentage van 1 en hoger als hoge PD-L1-expressie werd gedefinieerd. Het primaire eindpunt van de studie was overleving (OS, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en overlijden). Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en progressie van ziekte vastgesteld volgens RECIST 1.1 of overlijden), het percentage objectieve respons (ORR), duur van de respons, het percentage ziekte-controle, effectiviteit op basis van PD-L1-expressie en veiligheid. Volgens het ontwerp van de studie waren 672 patiënten en 496 events nodig om met 90 procent power en een tweezijdige alfa van 0,042 een hazard ratio (HR) van 0,745 voor het primaire eindpunt OS vast te kunnen stellen middels een gestratificeerde logranktest. Bij een eerste interim-analyse werd alleen naar ORR gekeken. Als criterium werd gehanteerd dat de ondergrens van het 95%betrouwbaarheidsinterval voor ORR van de durvalumab-groep hoger moest zijn dan de ORR-puntschatting van de placebogroep en hoger dan een historische puntschatting van 26 procent. De tweede interim-analyse was gepland bij 397 van de verwachte 496 events (80 procent van de benodigde informatie) om met 75 procent power een verschil in OS vast te stellen met een tweezijdige alfa van 0,0238.
Omdat het werkelijk aantal events ten tijde van deze interimanalyse 424 bedroeg, is de benodigde alfa 0,03. Bij een statistisch significant resultaat van OS zou ook het verschil in PFS als secundair eindpunt formeel worden getoetst. Alle andere eindpunten zijn niet gecorrigeerd voor meervoudig testen en kunnen daardoor niet getoetst worden. Nadat de studie bij de interim-analyse statistisch significant bleek te zijn werd de sponsor gedeblindeerd en de in het artikel gepresenteerde gegevens betreffende OS kunnen als finaal resultaat worden beschouwd.
