Inleiding
In het afgelopen decennium zijn de behandelopties van het irresectabel en gemetastaseerd melanoom fors uitgebreid. Kort na introductie van ipilimumab in 2011 kwamen de BRAF-remmers vemurafenib (2012) en dabrafenib (2014) ter beschikking.1,2 In 2015 en 2016 werden de PD-1-remmers nivolumab en pembrolizumab geïntroduceerd.3,4 Combinatiebehandelingen met verschillende BRAF en MEK-remmers en met ipilimumab en nivolumab zijn sinds 2016 mogelijk. Sinds 2017 is talimogeen laherparepvec (TVEC) ook geregistreerd voor de behandeling van het gevorderd of gemetastaseerd melanoom.5 In de hier te bespreken RELATIVITY-047-studie werd de toegevoegde waarde van relatlimab aan eerstelijnsbehandeling met nivolumab onderzocht bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom.6
Lymfocyt-activerend gen 3 (LAG-3) is een molecuul op het celoppervlak van immuuncellen dat de T-celproliferatie en de effector-T-celfunctie beïnvloedt. LAG-3 is verhoogd aanwezig bij onder andere het melanoom. LAG-3 en PD-1 zijn verschillende aangrijpingspunten van het immuunsysteem, die vaak beide tegelijk op tumorinfiltrerende lymfocyten aanwezig zijn. In preklinisch onderzoek was er een synergistische werking indien LAG-3 en PD-1 beide geremd werden. Relatlimab is een humaan IgG4 LAG-3-remmend antilichaam dat bindt aan LAG-3 en hierdoor de effectorfunctie van uitgeputte T-cellen herstelt. In fase I- en II-studies toonde de combinatie van relatlimab en nivolimab effect, ook na eerdere progressie op PD-1-remming. De EMA heeft relatlimab in combinatie met nivolumab geregistreerd voor de behandeling van volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom met een PDL1-expressie kleiner dan 1 procent.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
In de RELATIVITY-047-studie wordt behandeling met relatlimab toegevoegd aan nivolumab vergeleken met behandeling met alleen nivolumab bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom die nog geen eerdere behandeling in deze setting hadden gehad.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
De referentiebehandeling in de RELATIVITY-047-studie bestaat uit nivolumab. Afhankelijk van tumorkarakteristieken (BRAF-mutatie, beloop van de ziekte) en patiëntkarakteristieken (LDH-waarde, levensverwachting) kan gekozen worden uit BRAF-/MEK-remming, nivolumab, pembrolizumab en ipilimumab als mono- of combinatietherapie. Eerstelijnsbehandeling met nivolumab is in Nederland een standaardbehandeling voor het irresectabel of gemetastaseerd melanoom.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De RELATIVITY-047-studie is een gerandomiseerde fase II-III-, dubbelblinde, multicenterstudie voor patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom. Patiënten mochten in (neo)adjuvante setting behandeling met een PD-1, CTLA-4, BRAF- of MEK-remmer (of combinatie BRAF-/ MEK-remmer) gehad hebben indien deze behandeling ten minste 6 maanden voor het optreden van een recidief gestopt was. Behandeling met interferon moest ten minste 6 weken voor randomisatie voor het laatst gegeven zijn. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 12 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest verder sprake zijn van meetbare ziekte volgend RECIST 1.1 en er moest tumormateriaal beschikbaar zijn om de LAG-3 en PDL1-expressie te bepalen. Patiënten met een uveaal melanoom werden geëxcludeerd. Patiënten met behandelde hersenmetastasen mochten deelnemen als op MRI na ten minste 4 weken geen sprake was van progressie. Patiënten mochten corticosteroïden gebruiken met een maximale dosering van 10 mg per dag prednison-equivalent gedurende ten minste de laatste 2 weken voor start van de studiebehandeling.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met nivolumab 480 mg met relatlimab 160 mg of placebo. Nivolumab en relatlimab werden elke 4 weken gecombineerd toegediend door middel van een 60 minuten durend infuus. De randomisatie werd gestratificeerd naar LAG-3-expressie (≥ 1 procent versus < 1 procent), PDL1-expressie (≥ 1 procent versus < 1 procent), BRAF V600-mutatiestatus (aanwezig versus afwezig) en aanwezigheid van metastasen (M0 versus M1 met normaal lactaatdehydrogenase (LDH) versus M1 met verhoogd LDH).
De behandeling werd gecontinueerd tot aan progressie, onacceptabele bijwerkingen of gestaakt op verzoek van de patiënt. Behandeling na progressie, beoordeeld op basis van RECIST 1.1, was toegestaan als de patiënt klinisch voordeel had zonder onacceptabele bijwerkingen.
Tumorrespons werd na 12 weken, vervolgens elke 8 weken in het eerste jaar en daarna elke 12 weken tot aan progressie of stoppen van de behandeling vastgesteld. PDL1-expressie van tumorcellen werd bepaald met behulp van een immunohistochemische assay (PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, Agilent). LAG-3-expressie werd eveneens bepaald met behulp van een immunohistochemische assay, die samen met LabCorp werd ontwikkeld. De LAG-3-expressie werd bepaald als percentage immuuncellen met een positieve kleuring dat morfologisch leek op lymfocyten binnen het tumorgebied gerelateerd aan alle kernhoudende cellen in een tumormonster met ten minste 100 vitale tumorcellen.