Inleiding
Prostaatkanker wordt bij ongeveer 13.000 mannen per jaar in Nederland gediagnosticeerd, waarbij bij primaire diagnose ruim 2000 mannen gemetastaseerde ziekte hebben.1 Androgeendeprivatietherapie (ADT) door middel van chirurgische of chemische castratie vormt al decennialang de basis van de behandeling van een gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom.
Bij mannen die bij diagnose een hoogvolume gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC) hebben en fit zijn voor chemotherapie, wordt een behandeling met 6 cycli docetaxel en prednison, in combinatie met de ADT, geadviseerd.2,3 Mannen met laagvolume mHSPC kunnen baat hebben bij lokale radiotherapie. In 2017 bleek dat de toevoeging van abirateron en prednison aan ADT bij patiënten met mHSPC een langere overleving gaf ten opzichte van ADT alleen.4-6 Daarmee werd abirateron, in combinatie met ADT, de tweede behandeloptie voor deze patiëntengroep. Inmiddels is ook voor enzalutamide en apalutamide aangetoond dat de overleving in deze groep patiënten verlengd wordt.7-8 De met docetaxel behandelde patiënten ervaren meer bijwerkingen en minder kwaliteit van leven gedurende de 6 cycli chemotherapie, maar herstellen snel daarna. Mannen die met een tweedegeneratie antihormonale therapie behandeld worden, ervaren voor een langere periode milde bijwerkingen. De kortere duur van de docetaxelbehandeling, het ontbreken van directe vergelijking tussen de verschillende behandelopties, twijfels over de exacte overlevingswinst, onzekere langetermijnbijwerkingen van abirateron en prednison, enzalutamide en apalutamide en de totale behandellast en kosten hebben ertoe geleid dat docetaxel de geprefereerde behandelkeuze is voor mannen met hoogvolume synchroon mHSPC. In de hier te bespreken PEACE-1-studie wordt standaardbehandeling, bestaande uit ADT, met of zonder docetaxel, vergeleken met standaardbehandeling in combinatie met abirateron en prednison bij patiënten met een synchroon mHSPC met of zonder lokale radiotherapie.9 De EMA heeft abirateron en prednison of prednisolon, in combinatie met alleen ADT, als behandeling voor mannen met hoogrisico mHSPC geregistreerd.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
Bij patiënten met gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom werd in de PEACE-1-studie abirateron en prednison met ADT, met of zonder docetaxel en met of zonder lokale radiotherapie, onderzocht.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In Nederland wordt aan patiënten met mHSPC vrijwel altijd ADT in de vorm van chirurgische of chemische castratie gegeven. Mannen in goede conditie en met hoogvolumeziekte krijgen daarnaast een behandeling met 6 kuren docetaxel en prednison. Mannen met laagvolumeziekte kunnen ook lokale radiotherapie op de prostaat krijgen. Een behandeling met ADT in combinatie met abirateron en prednison, apalutamide of enzalutamide is ook beschikbaar, maar gezien de kosten en langdurige behandellast wordt dit slechts beperkt in Nederland toegepast. De referentiebehandeling in de PEACE-1-studie komt goed overeen met de huidige standaardbehandeling in Nederland.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De PEACE-1 is een, gerandomiseerde, 2 x 2 factorial design, multicentrische fase III-studie (open label) voor patiënten met een nieuw gediagnosticeerd synchroon gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus (ECOGPS) van 0 of 1 te hebben. Patiënten met een ECOGPS van 2 op basis van botpijn konden ook geïncludeerd worden. Patiënten mochten geen contra-indicatie voor docetaxel hebben. Patiënten met een recidief van eerder lokaal behandeld prostaatcarcinoom werden geëxcludeerd, evenals patiënten met actieve infectie, ernstig cardiovasculair lijden in de laatste 6 maanden, hartritmestoornis, ernstige longaandoening, virale hepatitis of levercirrose.
De studie werd in 2013 ontworpen met het doel om de toegevoegde waarde van abirateron en prednison te onderzoeken bij patiënten met mHSPC, ten opzichte van ADT alleen, met of zonder lokale radiotherapie. Naar aanleiding van de STAMPEDE- en CHAARTED-studies werd upfront behandeling met docetaxel ook toegestaan als onderdeel van de standaardbehandeling (in 2015 optioneel, vanaf 2017 als onderdeel van de standaardbehandeling). Naar aanleiding van de STAMPEDE- en HORRAD-studies werd de studie gewijzigd om het effect van radiotherapie bij laagvolumeziekte te kunnen onderzoeken.
Patiënten werden 1:1:1:1 gerandomiseerd tussen standaardbehandeling, standaardbehandeling met radiotherapie, standaardbehandeling met abirateron en prednison of standaardbehandeling met radiotherapie en abirateron en prednison. De behandeling werd gestratificeerd naar type ADT (LHRH-agonist versus LHRH-antagonist versus bilaterale orchidectomie), ECOGPS (0 versus 1-2), participerend centrum, voorgenomen docetaxel behandeling (ja versus nee), en ziektevolume (lymfekliermetastasen alleen versus botmetastasen met of zonder lymfekliermetastasen versus viscerale metastasen). Een hoog ziektevolume werd gedefinieerd als aanwezigheid van viscerale metastasen of minimaal 4 botlaesies waarvan 1 laesie gelegen buiten de wervelkolom of het bekken.
Bij alle patiënten werd de ADT continu gegeven. Docetaxel werd gedurende maximaal 6 driewekelijkse cycli toegediend (75 mg/m2) en mocht 6 weken na de start van de ADT opgestart worden. Patiënten in de experimentele arm kregen naast de standaardbehandeling, met of zonder lokale radiotherapie ook dagelijks abirateron 1000 mg 1 dd en prednison 5 mg 2 dd per os. Deze behandeling moest gestart worden binnen 6 weken na initiatie van de ADT. Bij patiënten die ook behandeld werden met lokale radiotherapie (74 Gy in 37 fracties) moest de radiotherapie na minimaal 3 maximaal 8 weken na de laatste kuur chemotherapie gestart zijn. Dosisaanpassing en behandelonderbreking van abirateron waren toegestaan. De behandeling met abirateron en prednison kon ook vroegtijdig worden gestopt bij ziekteprogressie, terugtrekken van consent, bij klinische verslechtering van de conditie van de patiënt, om veiligheidsredenen of vanwege het starten van een andere oncologische behandeling. De coprimaire eindpunten van de studie waren radiologische progressievrije overleving (rPFS) en overleving (OS). rPFS werd gedefinieerd als tijd van randomisatie tot eerste gedocumenteerde progressie op CT of MRI-scan volgens RECIST 1.1 en/of progressie op botscan volgens de aangepaste PCWG2 criteria (Prostate Cancer Working Group) of overlijden.
OS werd gedefinieerd als tijd van randomisatie tot overlijden. Patiënten zonder rPFS of OS-event werden gecensureerd op de datum van laatste gedocumenteerd follow-up. Secundaire eindpunten waren onder andere tijd tot castratieresistentie, PSA-progressie, tijd tot chemotherapie, prostaatcarcinoomspecifieke overleving, tijd tot skeletgerelateerd event, pijnklachten, bijwerkingen van behandeling en kwaliteit van leven.
Castratieresistentprostaatcarcinoomvrije overleving werd gedefinieerd als tijd van randomisatie tot eerste radiologische progressie of overlijden, of PSA-progressie conform de PCWG2-criteria bij testosteronniveau < 0,50 ng/mL. Een CT- of MRI-scan en botscan voor evaluatie werd verricht bij screening en bij PSA-progressie en/of klinische progressie en/of bij einde van de behandeling. PSA werd gemeten bij randomisatie, bij starten met abirateron en prednison, bij starten en daarna elke 3 weken gedurende de docetaxel-chemotherapie en nadien iedere 6 maanden, evenals bij progressie en 30-42 dagen na het einde van de behandeling. Er werd bij elk follow-upbezoek kwaliteit van leven gemeten met de EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ C-30), Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Cancer (FACTP) en BPI-SF-vragenlijsten. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTCAE 4.0. Patiënten moesten tot 10 jaar na randomisatie voor overleving gevolgd worden en data over vervolgbehandelingen zijn verzameld.
Volgens het ontwerp van de studie waren er 1173 patiënten nodig, waarvan 710 patiënten standaardbehandeling, met of zonder radiotherapie, en docetaxel gekregen moesten hebben voor een adequate analyse van de toegevoegde waarde van abirateron. De alfa van 0,05 werd verdeeld over de twee coprimaire eindpunten met 0,049 voor de OS en 0,001 voor de rPFS. Uitgaande van een hazard ratio (HR) van 0,70, 80 procent power, en een tweezijdige alfa van 0,049 om een verbeterde overleving vast te kunnen stellen waren 249 overlijdens nodig. Voor rPFS waren er 262 events nodig om met 80 procent power bij een HR van 0,60 voor progressie of overlijden een verbetering te kunnen aantonen bij een tweezijdig alfa van 0,001. Dit komt overeen met een 30 procent langere overleving bij een mediane overleving van 53 maanden met de standaardbehandeling. De analyses zijn verricht in de intention to treat-populatie.