Inleiding
10 tot 15 procent van de patiënten met een mammacarcinoom heeft een tripelnegatieve tumor. Dit tumortype wordt gekenmerkt door een relatief hoog risico op recidief en metastasering. Chemotherapie reduceert dit risico en wordt bij het tripelnegatief mammacarcinoom frequent toegepast, bij voorkeur in de neoadjuvante setting. Het optreden van een complete pathologische respons (pCR) na neoadjuvante chemotherapie is voorspellend voor het risico op recidief of metastasering.1 Wanneer geen pCR bereikt wordt, worden patiënten adjuvant behandeld met capecitabine, hetgeen leidt tot een toename van de 5-jaars ziektevrije overleving (event free survival, EFS) van 13,7 procent (van 56,1 procent naar 69,8 procent) en een toename van de overleving van 8,5 procent (van 70,3 procent naar 78,8 procent).2
Pembrolizumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de immune checkpoint programmed death-1-receptor (PD-1-receptor) met aangetoonde antitumor-activiteit bij diverse kankersoorten. Bij patiënten met een gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom en een PD-L1-expressie met een combined positivity score (CPS) van 10 of hoger leidt toevoeging van pembrolizumab tot een betere progressievrije en totale overleving vergeleken met chemotherapie alleen,3 hetgeen voldeed aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies van cieBOM.4
In de hier te bespreken KEYNOTE-522-studie wordt het effect van pembrolizumab onderzocht bij patiënten met een nietgemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom, toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie en in adjuvante setting als monotherapie.5,6
De EMA heeft pembrolizumab goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met een lokaal gevorderd of vroegstadium tripelnegatief mammacarcinoom met een hoog risico op een recidief, als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie en voortgezet als monotherapie in adjuvante setting.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
Neoadjuvante behandeling met chemotherapie en pembrolizumab gevolgd door adjuvante behandeling met pembrolizumab werd onderzocht bij patiënten met een niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In de KEYNOTE-522-studie wordt neoadjuvante behandeling met chemotherapie (carboplatine en paclitaxel gevolgd door driewekelijks doxorubicine en cyclofosfamide (AC)) en pembrolizumab gevolgd door pembrolizumab in adjuvante setting vergeleken met chemotherapie met placebo bij patiënten met een niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom. In Nederland wordt momenteel standaard AC gegeven in een tweewekelijks (dose dense) of driewekelijks schema gevolgd door wekelijks paclitaxel, waaraan carboplatine kan worden toegevoegd bij hoogrisicotumoren. Aan patiënten zonder pCR wordt in adjuvante setting nog 6-8 cycli capecitabine gegeven. Ten tijde van de inclusieperiode van de studie waren in Nederland dose dense AC, toevoeging van carboplatine en adjuvante behandeling met capecitabine geen onderdeel van de standaardbehandeling. Daarmee voldoet de behandeling in de KEYNOTE-522 aan de toenmalige standaardbehandeling in Nederland.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De KEYNOTE-522-studie is een dubbelblind, gerandomiseerde fase III, multicenterstudie voor patiënten met een niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn, een nieuw gediagnosticeerd en niet eerder behandeld tripelnegatief mammacarcinoom en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten moesten een cT1cN1-2- of een cT2-4N0-2-tumor hebben. Bilaterale, multifocale of inflammatoire tumoren waren toegestaan, mits alle haarden waren bevestigd als tripelnegatief. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waarvoor ze in de afgelopen 2 jaar behandeling hadden ondergaan, patiënten met een actieve infectie en patiënten die systemische glucocorticoïden gebruikten werden geëxcludeerd.
Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met chemotherapie en pembrolizumab of chemotherapie en placebo. Chemotherapie bestond uit 12 wekelijkse cycli paclitaxel 80 mg/m2 gecombineerd met carboplatine area under the curve van 5 (AUC5) elke 3 weken of AUC1,5 wekelijks, gevolgd door 4 driewekelijkse cycli doxorubicine 60 mg/m2 of epirubicine 90 mg/m2 en cyclofosfamide 600 mg/m2. De chemotherapie werd gecombineerd met driewekelijks pembrolizumab 200 mg of placebo. Alle middelen werden intraveneus toegediend. In totaal werden, voorafgaand aan de operatie, 8 driewekelijkse giften pembrolizumab of placebo toegediend. Patiënten werden 3 tot 6 weken na de laatste cyclus chemotherapie geopereerd, hetzij borstsparend hetzij door middel van een ablatio, met een schildwachtklierprocedure of okselklierdissectie. Radiotherapie werd postoperatief toegepast als daar een indicatie voor was. Postoperatief werden de patiënten behandeld met nog maximaal 9 cycli pembrolizumab of placebo. Adjuvante behandeling met capecitabine was niet toegestaan.
De randomisatie werd gestratificeerd naar lymfeklierstatus (positief versus negatief), tumorgrootte (T1 of T2 versus T3 of T4) en het carboplatine toedieningsschema (wekelijks versus driewekelijks).
Dosisreductie van de chemotherapie was toegestaan en het studieprotocol voorzag in richtlijnen voor immuungemedieerde toxiciteit.
Gedurende de eerste 2 jaar werd elke 3 maanden follow-up verricht voor recidief en overleving, in jaar 3 tot 5 elke 6 maanden en daarna jaarlijks. Beeldvorming tijdens follow-up werd verricht op indicatie.
De primaire eindpunten van de studie waren pCR en ziektevrije overleving (event-free survival, EFS) in de intention to treat-populatie. pCR werd gedefinieerd als de afwezigheid van invasieve tumor op een hematoxyline- en eosine-kleuring in de mamma en de verwijderde okselklieren (ypT0 of ypTis en yN0). EFS werd gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot één van de volgende gebeurtenissen: ziekteprogressie waardoor operatieve verwijdering van de tumor niet meer mogelijk was; lokaal recidief; metastase op afstand; een tweede primaire maligniteit (mamma of een andere primaire tumor) of overlijden. Secundaire eindpunten waren pCR gedefinieerd als pT0N0, pCR gedefinieerd als pT0/pTis Nany en totale overleving (OS). Bovengenoemde eindpunten werden ook geëxploreerd bij de subgroep van patiënten met een PDL-1-positief tumorbiopt, gedefinieerd als een CPS ≥ 1.
Kwaliteit-van-levenanalyse was onderdeel van de studie en werd gemeten met de EORTC QLQ-C30- en EORTC QLQ-BR23-vragenlijsten, maar de resultaten hiervan zijn nog niet gerapporteerd.
Volgens het ontwerp van de studie waren er 1000 patiënten nodig om met 95 procent power en een eenzijdige alfa van 0,005 een toename in pCR van 15 procent vast te stellen. Om met een power van 80 procent en een eenzijdige alfa van 0,02 een hazard ratio (HR) van 0,71 voor EFS vast te stellen waren 1150 patiënten nodig. Er waren vier geplande interim-analyses: de eerste interimanalyse was voor pCR en de andere interim-analyses waren voor EFS en werden verricht op vooraf gespecificeerde tijdspunten na inclusie van de eerste patiënt. Er werd gecorrigeerd voor meervoudig testen door middel van de O’Brien-Flemingmethode. De totale eenzijdige alfa van de studie was 0,025 en werd verdeeld tussen pCR (alfa 0,005) en EFS (alfa 0,02). De studie werd als positief beschouwd als één van de eindpunten positief was. De hier gerapporteerde pCR-analyse is afkomstig uit de eerste interim-analyse.5 Hiervoor gold een tweezijdige alfa van 0,003 voor superioriteit. De uitkomsten voor EFS zijn afkomstig van de vierde interim-analyse en de tweezijdige alfa voor superioriteit was 0,01034.6