Inleiding
In 2019 en 2020 beoordeelde de commissie BOM drie studies waarin patiënten met niet-gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (nmCRPC) werden gerandomiseerd tussen androgeendeprivatietherapie (ADT) en ADT en een antiandrogeen van de tweede generatie (apalutamide, darolutamide en enzalutamide).1-2 Het primaire eindpunt van deze studies was metastasevrije overleving (MFS). Door dit ongebruikelijke eindpunt van de studies en het ontbreken van mature data over de totale overleving (OS), konden deze destijds niet volgens de PASKWIL-criteria beoordeeld worden.
Recent zijn van deze drie studies aanvullende resultaten met OS-data gepubliceerd.3-5 Dit rapport is een aanvullende beoordeling van de nieuw gepubliceerde resultaten. Er is een EMA-autorisatie voor apalutamide, darolutamide en enzalutamide voor de behandeling van volwassen mannen met nmCRPC met een hoog risico op het ontwikkelen van metastasen.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
In dit rapport worden de gerandomiseerde fase III-studies SPARTAN (apalutamide), ARAMIS (darolutamide) en PROSPER (enzalutamide) besproken. Deze studies zijn vergelijkbaar van opzet en evalueerden de toegevoegde waarde van respectievelijk apalutamide, darolutamide en enzalutamide, toegevoegd aan ADT, op de MFS bij mannen met een nmCRPC en een PSA-verdubbelingstijd van minder dan 10 maanden. Secundair eindpunt van deze studies was (onder andere) OS.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
De huidige standaardbehandeling in Nederland voor patiënten met nmCRPC en een oplopend PSA zonder klachten is een expectatief beleid. De tijd tot ontwikkelen van metastasen kan meerdere jaren duren en bij vroegtijdige behandeling kunnen patiënten langdurig blootgesteld worden aan een behandeling met bijwerkingen.
Vroege behandeling met ADT heeft geen bewezen overlevingsvoordeel. 6 In Nederland komt slechts een zeer gering aantal patiënten met niet-gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom in aanmerking voor ADT. Dit maakt dat de toepasbaarheid van deze studies voor de Nederlandse praktijk zeer beperkt is.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De in- en exclusiecriteria en procedures van de studies zijn eerder beschreven.1-2 Alle patiënten, zowel in de placebogroepen als in de interventiegroepen, werden behandeld met ADT of hadden een orchidectomie ondergaan. Om radiologisch aantoonbare metastasen uit te sluiten kregen alle patiënten vooraf een botscan en CT- of MRI-scan. Er werd geen PSMA-PET-scan gemaakt, wat in de huidige Nederlandse praktijk wel gebruikelijk is. Daarmee zal in de Nederlandse praktijk het aantal patiënten dat voldoet aan de inclusie-criteria van de nu besproken studies nog verder afnemen. Data over vervolgbehandelingen zijn in alle drie de studies goed beschreven.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
SPARTAN-studie: apalutamide
In de update was sprake van een mediane follow-up van 52 maanden. De mediane behandelduur was 32,9 maanden in de apalutamide-groep en 11,5 maanden in de placebogroep. Nadat in de finale analyse van het primaire eindpunt MFS een voordeel voor apalutamide werd aangetoond, werd de studiemedicatie gedeblindeerd. 19 procent van de patiënten in de placebogroep gebruikte nog het placebo. Vanaf deblindering werd de behandeling omgezet naar apalutamide. De mediane OS bedroeg 73,9 maanden in de apalutamide-groep en 59,9 maanden in de placebogroep (HR: 0,78 [95%-BI: 0,64-0,95]; P = 0,016). Volgens het statistisch plan was een P lager dan 0,046 benodigd voor significantie. Behandeling na progressie werd gegeven aan 46 procent van de patiënten in de apalutamide-groep en aan 84 procent van de patiënten in de placebogroep (waarvan 19 procent apalutamide na deblindering). Een OS-analyse na 6 jaar toonde een verschil van 4 procent: 46 procent in de intention-to-treatgroep (ITT-groep) voor placebo en 50 procent in de apalutamide-groep.
Bijwerkingen worden in de update van deze studie summier beschreven. Bijwerkingen die leidden tot het stoppen van de studiemedicatie traden op bij 122 patiënten (15 procent) in de apalutamide-groep en bij 27 patiënten (8,4 procent) in de placebogroep. Ernstige bijwerkingen (graad 3-4) traden op bij 56 procent van de patiënten in de apalutamide-groep en bij 36 procent van de patiënten in de placebogroep. Gecorrigeerd voor blootstelling was dit respectievelijk 51 procent (apalutamide-groep) en 68 procent (placebogroep). Er overleed 1 patiënt aan een myocardinfarct, waarbij dit toegeschreven is aan de behandeling met apalutamide. De resultaten van deze studie voldoen niet aan de PASKWIL-criteria voor adjuvante behandeling voor een positief advies.