Inductiebehandeling met gemcitabine en cisplatine bij het lokaal gevorderd niet-keratiniserend nasofarynxcarcinoom

Inleiding

Het nasofarynxcarcinoom is zeldzaam en wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 150 patiënten vastgesteld. Er zijn echter gebieden in Zuidoost-Azië, Indonesië, rond de Middellandse Zee en het Poolgebied waar het nasofarynxcarcinoom endemisch voorkomt. Er lijkt een relatie te bestaan met etniciteit en omgevingsfactoren, zoals voeding en rookgewoontes. Daarnaast kunnen bepaalde subtypen van het nasofarynxcarcinoom gerelateerd zijn aan een infectie met het Epstein-Barr virus. Er zijn vier subtypen: het keratiniserende plaveiselcelcarcinoom (WHO type I), de niet-keratiniserende vorm die gedifferentieerd (WHO type II) is, of ongedifferentieerd (WHO type III). Een basaloïd plaveiselcelcarcinoom is een vierde, uiterst zeldzaam, type. De ziekte kan zich op alle leeftijden voordoen en komt 23 keer vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Het niet-keratiniserende lokaal gevorderde nasofarynxcarcinoom heeft een sterke neiging tot metastaseren. Platinumgebaseerde chemotherapie in combinatie met radiotherapie is de standaardbehandeling voor patiënten met een locoregionaal gevorderd nasofarynxcarcinoom. Op basis van de Intergroup 0099-studie wordt chemoradiotherapie met cisplatine gevolgd door drie adjuvante kuren cisplatine en 5-FU toegepast.¹ In gebieden waar het nasofarynxcarcinoom endemisch voorkomt, wordt het adjuvante deel van de behandeling weggelaten vanwege de slechte tolerantie van de behandeling. In de hier te bespreken studie wordt inductiebehandeling met gemcitabine en cisplatine gevolgd door chemoradiotherapie met driewekelijks cisplatine vergeleken met alleen chemoradiotherapie met driewekelijks cisplatine. In de studie wordt geen adjuvante chemotherapie gegeven.² Er is geen EMA-autorisatie voor cisplatine en gemcitabine voor de inductiebehandeling van het lokaal gevorderd nasofarynxcarcinoom.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Inductiebehandeling met gemcitabine en cisplatine gevolgd door chemoradiotherapie werd in deze studie onderzocht bij patiënten met een lokaal gevorderd, niet-keratiniserend (WHO type II en III) nasofarynxcarcinoom.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland bestaat de standaardbehandeling uit chemoradiotherapie gevolgd door adjuvante chemotherapie met cisplatine en 5-FU.¹ De adjuvante chemotherapie wordt vaak slecht verdragen. Bij patiënten met een hoog risico op afstandsmetastasen wordt soms neoadjuvante behandeling met twee kuren docetaxel, cisplatine en 5-FU (TPF) gevolgd door chemoradiotherapie met wekelijks cisplatine 40 mg/m² toegepast.³ Voor de bestraling wordt, indien mogelijk, Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) met protonentherapie ingezet.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De hier gerapporteerde studie is een in China verrichte gerandomiseerde fase III-multicenterstudie. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten tussen de 18 en 64 jaar oud te zijn met een histologisch bevestigd niet-keratiniserend nasofarynxcarcinoom; stadium III-IVB-ziekte (exclusief subgroepen van patiënten met een laag risico op metastase, d.w.z. die met een omvangrijke primaire tumor zonder nodale betrokkenheid, T3N0); niet eerder behandeld voor kanker; en zonder op afstand gemetastaseerde ziekte. Patiënten moesten een Karnofskyscore van minimaal 70 hebben en adequate hematologische, renale en hepatische functie. Exclusiecriteria waren eerdere behandeling met palliatieve intentie en een maligniteit in de voorgeschiedenis.

Patiënten met een basaloïd plaveiselcelcarcinoom of een keratiniserend plaveiselcelcarcinoom, en patiënten waarbij voorafgaand een resectie van lymfklieren of radiotherapie had plaatsgevonden, en patiënten waarbij behandeling met palliatieve intentie werd gestart, werden geëxcludeerd. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met inductiechemotherapie met gemcitabine 1000 mg/m² op dag 1 en 8 en cisplatine 80 mg/m² op dag 1, iedere 3 weken (3 cycli) gevolgd door chemoradiotherapie met IMRT en gelijktijdige behandeling met cisplatine 100 mg/m² op dag 1, 22 en 43 of alleen chemoradiotherapie. Dosisaanpassing en behandelonderbreking van chemotherapie was toegestaan. De behandeling met chemotherapie kon ook vroegtijdig worden afgebroken op verzoek van de patiënt, bij klinische verslechtering van de conditie van de patiënt, om veiligheidsredenen of vanwege het starten van een andere oncologische behandeling. Het primaire eindpunt van de studie was recidiefvrije overleving (RFS). Secundaire eindpunten waren overleving (OS), afstandsmetastasenvrije overleving, lokaal recidiefvrije overleving, therapierespons, behaalde behandelintensiteit en veiligheid.

Responsevaluatie werd bepaald met behulp van een flexibele nasofaryngeoscopie en een MRI van de nasofarynx en de nek, één week na het beëindigen van de inductiechemotherapie en 16 weken na afronding van de chemoradiotherapie. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTCAE versie 4.0. In de eerste 3 jaar van de follow-up werden patiënten elke 3 maanden vervolgd en daarna elke 6 maanden tot overlijden. Alle eindpunten werden beoordeeld door de lokale behandelaar. Cytologische of histologische biopsie van verdachte laesies werden uitgevoerd om een recidief aan te tonen of ter bevestiging van ziekteprogressie. Volgens het ontwerp van de studie waren er 452 patiënten (226 patiënten per groep) en 77 events nodig om met 80 procent power en een tweezijdige alfa van 5 procent een hazard ratio (HR) van 0,52 voor recidief of overlijden te kunnen vaststellen. Er werd aangenomen dat 5 procent van de patiënten lost to follow-up zou zijn of de studie voortijdig had gestaakt. Dit komt overeen met een groepsgrootte van 476 (238 per groep). Er werd een geplande interim-analyse verricht na het bereiken van de helft van het verwachte aantal events. Om een totale alfa van 0,05 voor de gehele studie te behouden werd een O’Brien-Flemming-type grenswaarde (alfa 0,003) gebruikt voor vroegtijdige beëindiging van de studie. De resultaten van de finale analyse (data lock 15 april 2019) worden gepresenteerd.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen december 2013 en september 2016 werden 480 patiënten geïncludeerd door 12 centra in China, 242 patiënten in de inductiegroep en 238 patiënten in de controlegroep. De mediane follow-up bedroeg 42,7 maanden (range 3,5 – 65 maanden). Er waren op dat moment 296 van de 427 patiënten nog in leven met een follow-up van ten minste 36 maanden. Honderd patiënten hadden een recidief of waren overleden, dit betrof 37 patiënten (15,3 procent) in de inductiegroep en 63 patiënten (26,5 procent) in de controlegroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 45 jaar, ongeveer 70 procent was man, ruim 80 procent had een Karnofsky-score van 90 procent of meer, en 50 procent had stadium III, 40 procent stadium IVA en 10 procent stadium IVB ziekte in beide groepen.

Het primaire eindpunt recidiefvrije overleving in de intention to treat-populatie (ITT-populatie) was statistisch significant beter in de inductiegroep dan in de controlegroep (HR: 0,51 [95%-BI: 0,34-0,77]; P = 0,002). De 3-jaars recidiefvrije overleving bedroeg 85,3 procent (95%-BI: 80,0-89,3) in de inductiegroep en 76,5 procent (95%-BI: 70,4-81,5) in de controlegroep. Op het moment van analyse waren 18 van de 242 patiënten (7,4 procent) in de inductiegroep en 35 van de 238 patiënten (14,7 procent) in de controlegroep overleden. Patiënten in de inductiegroep hadden een betere 3-jaars OS dan patiënten in de controlegroep met een HR van 0,43 (95%-BI: 0,24-0,77). De 3-jaars OS was 94,6 procent [95%-BI: 90,696,9] versus 90,3 procent [95%-BI: 85,693,5] in respectievelijk de inductiegroep en de controlegroep. Van de 239 behandelde patiënten in de inductiegroep ontvingen 231 patiënten alle 3 cycli inductiechemotherapie (96,7 procent). In de inductiegroep startten 234 patiënten met chemoradiotherapie, waarvan 141 patiënten (60 procent) voortijdig stopten met de cisplatinebehandeling (14 patiënten na 1 cyclus, 127 na 2 cycli). In de controlegroep kregen 177 van de 237 patiënten (74,7 procent) de volledige 3 cycli chemoradiotherapie, 56 patiënten (23,6 procent) kregen 2 cycli en 4 patiënten (1,4 procent) kregen slechts 1 cyclus chemoradiotherapie. In de inductiegroep werd bij 226 van de 239 patiënten (94,6 procent) een respons vastgesteld voor start van de chemoradiotherapie, waarbij er bij 24 patiënten (10 procent) sprake was van een complete respons. Zestien weken na afronding van de chemoradiotherapie had 97,1 procent in de inductiegroep en 96,6 procent in de controlegroep een complete respons.

De incidentie van acute bijwerkingen van graad 3 of 4 was 75,7 procent in de inductiegroep en 55,7 procent in de controlegroep, met een hogere incidentie van neutropenie (28 versus 20,3 procent), trombocytopenie (11,3 versus 1,3 procent), anemie (9,6 versus 0,8 procent), misselijkheid (23 versus 13,9 procent) en braken (22,6 versus 13,9 procent) in de inductiegroep. In de inductiegroep was er een hogere incidentie van graad 1 of 2 nefrotoxische bijwerkingen (46 patiënten [19,2 procent] versus 27 [11,4 procent]), maar niet van ototoxische bijwerkingen (172 [72,0 procent] versus 178 [75,1 procent]) dan in de controlegroep.

De incidentie van graad 3 en hoger bijwerkingen op de langere termijn was 9,2 procent in de inductiegroep en 11,4 procent in de controlegroep, waarbij gehoorschade het meest voorkwam (5,9 versus 6,8 procent).

Discussie

In deze Chinese fase III-studie, uitgevoerd in een gebied waar het nasofarynxcarcinoom endemisch voorkomt, wordt een statistisch significant voordeel aangetoond met een HR van 0,51 ([95%-BI: 0,34-0,77]; P = 0,002) voor het primaire eindpunt RFS van inductiebehandeling met drie cycli gemcitabine en cisplatine gevolgd door chemoradiotherapie ten opzichte van standaardbehandeling met alleen chemoradiotherapie bij patiënten met een nietkeratiniserend nasofarynxcarcinoom stadium IIIIVB (exclusief T3-4N0). Met een mediane follow-up van 42,7 maanden was de 3-jaars RFS 85,3 procent in de inductiegroep en 76,5 procent in de controlegroep. De 3-jaars OS was ook beter in de inductiegroep dan in de controlegroep, 94,6 procent (95%-BI: 90,6- 96,9) versus 90,3 procent (95%-BI: 85,6-93,5) met een HR van 0,43 (0,24-0,77). De verbetering werd verklaard door een afname van het risico op afstandsmetastasen en niet door verbetering van de locoregionale controle in de inductiegroep. Deze behandeling gaat wel gepaard met meer toxiciteit in de acute fase. De late toxiciteit is in beide behandelgroepen vergelijkbaar. Het is opvallend dat slechts 38,9 procent van de patiënten 3 cycli concurrent cisplatine ontvingen terwijl in de controlegroep bij 74,7 procent van de patiënten deze behandeling kregen. De resultaten van het eindpunt totale overleving voldoen aan de PASKWIL-criteria voor adjuvante studies voor een positief advies.

5. Kosten

De behandeling met gemcitabine en cisplatine kost bij een lichaamsoppervlak van 2,0 m² 255 euro per behandelcyclus van 21 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 1-9-2022). De totale medicatiekosten van 3 cycli gemcitabine en cisplatine komen daarmee op 766 euro.

Conclusie

In de hier besproken fase III-studie wordt bij patiënten met een hoog risico niet-keratiniserend lokaal gevorderd nasofarynxcarcinoom na een follow-up van mediaan 42,7 maanden een statistisch significant langere RFS (HR: 0,51 [95%-BI: 0,34-0,77]; P = 0,002) en overleving (HR: 0,43 [95%-BI: 0,24-0,77]) gezien na inductiebehandeling met 3 cycli gemcitabine en cisplatine gevolgd door chemoradiotherapie met cisplatine dan na chemoradiotherapie met cisplatine alleen. Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor adjuvante studies.

Doordat alleen patiënten met een niet-keratiniserend nasofarynxcarcinoom in de studie zijn geïncludeerd kan op basis van deze studie geen uitspraak worden gedaan over de rol van inductiechemotherapie bij het keratiniserende plaveiselcelcarcinoom van de nasofarynx, het subtype dat in Nederland bij ongeveer 1/3 van de patiënten gediagnosticeerd wordt.