Inleiding
Carcinomen uitgaande van de galblaas, galwegen en de ampulla van Vater (verder te noemen cholangiocarcinomen) zijn met een incidentie van 992 nieuwe gevallen in 2021 in Nederland relatief zeldzaam.1 De behandelmogelijkheden zijn in de afgelopen jaren niet wezenlijk veranderd. Slechts 35 procent van de patiënten komt in aanmerking voor chirurgische resectie, de enige behandeling die een kans op curatie geeft. De 5-jaars overleving na in opzet curatieve resectie varieert tussen de 25 en 50 procent. Cholangiocarcinomen presenteren zich vaak met obstructie-icterus en zijn op dat moment meestal irresectabel of al gemetastaseerd.
Fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR) 2-genveranderingen zijn betrokken bij de pathogenese van cholangiocarcinoom en worden bijna exclusief gevonden bij patiënten met een intrahepatisch cholangiocarcinoom, waar zij bij 10-16 procent van de patiënten voorkomen. Pemigatinib is een selectieve, krachtige, orale remmer van FGFR1, 2 en 3. In de hier te bespreken FIGHT-202-studie wordt de veiligheid en antitumoractiviteit van pemigatinibbehandeling geëvalueerd bij patiënten met een eerder behandeld, lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met en zonder FGFR2-fusies of herschikkingen.2
1. Kankersoort en lijn van behandeling
Pemigatinib is door de EMA voorwaardelijk geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met een FGFR2-fusie of herschikking na ten minste één eerdere lijn van systemische behandeling.
Systemische eerstelijnsbehandeling met gemcitabine en cisplatine wordt geadviseerd indien de conditie van de patiënt dit toestaat. Als tweedelijnsbehandeling kan mFOLFOX6 worden overwogen.3 De meerderheid van de patiënten komt vanwege snelle verslechtering van conditie hier niet aan toe. Daarmee is deze studie uitgevoerd conform de behandeling in Nederland.
2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie
Er is een biologische rationale voor het toepassen van FGF/ FGFR-remmers bij FGFR2-gemuteerde cholangiocarcinomen. Deze subgroep is te weinig voorkomend – bij een al relatief zeldzame kankersoort – voor een vergelijkende studie, wat een niet-gerandomiseerde studie rechtvaardigt.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De FIGHT-202-studie is een open label, single arm fase II-multicenterstudie voor volwassen patiënten met een eerder behandeld lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met of zonder FGF/FGFR-mutaties.
Inclusiecriteria waren onder andere radiologisch meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, een ECOG-performancestatus van 2 of minder, een levensverwachting van ten minste 12 weken, adequate lever en nierfunctie en een serumfosfaat en serumcalcium binnen het institutionele normale bereik. Patiënten met CZS-metastasen konden deelnemen als er sprake was van een stabiele situatie zonder gebruik van corticosteroïden gedurende ten minste 4 weken. Exclusiecriteria waren een hiv-infectie, een actieve hepatitis B- of C-virusinfectie, een abnormaal echocardiogram of ongecontroleerde hartziekte, een voorgeschiedenis of actueel bewijs van ectopische mineralisatie of verkalking, en klinisch significante cornea- of netvliesaandoeningen bevestigd door oogheelkundig onderzoek. Voorafgaand aan inclusie in de studie vond centraal screening plaats op FGF/FGFR-status door middel van DNA-sequencing (FoundationOne, Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA). Bij patiënten met een reeds bekende FGF/FGFR-status na lokale analyse werd na inclusie een retrospectieve, centrale FoundationOne-analyse verricht. Op basis van de centrale analyse werden patiënten geïncludeerd in een van de drie cohorten: patiënten met een FGF/ FGFR2-fusie of herschikking, patiënten met een andere FGF/FGFR-mutatie, of patiënten zonder FGF/FGFR-mutatie. Alle patiënten kregen pemigatinib oraal in een startdosis van 13,5 mg eenmaal daags in een 21-daagse cyclus; 2 weken therapie gevolgd door een rustweek. De behandeling werd gecontinueerd tot radiologische progressie van ziekte, onaanvaardbare bijwerkingen, intrekking van de toestemming of keuze van de arts. De dosering van pemigatinib kon tot 14 dagen worden onderbroken als gevolg van bijwerkingen. Hyperfosfatemie, een verwachte bijwerking van FGFR-remming, werd behandeld met behulp van dieetaanpassingen, fosfaatverlagende therapie of dosisaanpassingen. Het primaire eindpunt van de studie was het aandeel patiënten met een FGFR2-fusie of herschikking die volgens onafhankelijke centrale beoordeling een objectieve respons bereikten (ORR).