1. Kankersoort en lijn van behandeling
De EMA heeft pembrolizumab in combinatie met lenvatinib geregistreerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom na progressie op of na eerdere behandeling met platinumbevattende chemotherapie indien er geen curatieve chirurgie of radiotherapie mogelijk is.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In de KEYNOTE-775-studie wordt palliatieve behandeling met pembrolizumab en lenvatinib vergeleken met doxorubicine of paclitaxel. In Nederland worden patiënten met een gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom in eerste lijn behandeld met platinumbevattende chemotherapie. Er is geen standaard verderelijnsbehandeling, maar doxorubicine en paclitaxel worden wel gegeven.
3. Methode en kwaliteit van de studie
KEYNOTE-775 is een gerandomiseerde fase III-multicenterstudie (open label) voor patiënten met een gerecidiveerd of gemetastaseerd endometriumcarcinoom van elk histologisch subtype, behalve (carcino)sarcoom. Patiënten moesten ten minste één eerdere lijn platinumbevattende chemotherapie gehad hebben. Patiënten mochten twee lijnen platinumbevattende chemotherapie gehad hebben indien één lijn in de neoadjuvante of adjuvante setting was gegeven. Eerdere behandeling met een geneesmiddel gericht tegen vascular endothelial growth factor of PD-1 was niet toegestaan. Wel mochten patiënten behandeld zijn met één of meer lijnen hormonale therapie. Om voor inclusie in aanmerking te komen, moest er sprake zijn van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, moest tumorweefsel beschikbaar zijn om de mismatch repair-status te kunnen bepalen, en dienden patiënten een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met pembrolizumab (200 mg i.v. op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen) en lenvatinib (continu 1 d.d. 20 mg per os) of chemotherapie naar keuze van de behandelaar (doxorubicine 60 mg/m2 i.v. op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen of paclitaxel 80 mg/m2 i.v. wekelijks op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen). Er werd gestratificeerd op basis van mismatch repair-status: proficiënt (MMRp) versus deficiënt (MMRd). Indien er sprake was van MMRp werd er ook gestratificeerd op basis van ECOG-performancestatus (0 versus 1), geografische regio (Australië, Canada, Europa, Israël, Nieuw-Zeeland en de Verenigde Staten versus rest van de wereld) en status na bekkenbestraling (ja versus nee).
De pembrolizumab moest gestaakt worden na 35 cycli en de doxorubicine bij een cumulatieve dosis van 500 mg/m2. De lenvatinib en paclitaxel mochten gecontinueerd worden. De twee primaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (PFS) vastgesteld door geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling en overleving (OS). Secundaire eindpunten waren onafhankelijk beoordeelde responskans (ORR), gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL) en veiligheid. Alle eindpunten werden vastgesteld in de MMRp-populatie en in de totale populatie. Een CT- of MRI-scan van thorax en abdomen voor evaluatie werd voor start en daarna elke 12 weken gemaakt en beoordeeld volgens RECIST 1.1. Tijdens de studie werd bij elke cyclus kwaliteit van leven gemeten met de vragenlijst QLQ-C30. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.03. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.
Volgens het ontwerp van de studie waren er 780 patiënten nodig: 660 patiënten in de MMRp-populatie en 120 in de MMRd-populatie. De eerste analyse was de finale PFS-analyse en een interim-analyse voor OS. Deze analyse werd uitgevoerd 6 maanden nadat de laatste patiënte was gerandomiseerd en ongeveer 368 patiënten in de MMRp-populatie overleden waren. De sample size- en powerberekeningen waren gebaseerd op de OS-analyse in de MMRp-populatie. In deze populatie waren 660 patiënten en 526 OS-events nodig om met 90 procent power en een tweezijdige alfa van 4,9 procent een verwachte HR voor OS van 0,75 vast te kunnen stellen. Er waren 564 events nodig om met 99 procent power en een tweezijdige alfa van 0,1 procent, met de verwachting dat de HR 0,55 zou zijn, een verschil in PFS vast te kunnen stellen. Analyses werden uitgevoerd op de intention to treat-populatie.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Tussen juni 2018 en februari 2020 werden 827 patiënten geïncludeerd door 167 centra in 21 landen: 411 patiënten in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 416 patiënten in de chemotherapie-groep. De uitgangskarakteristieken in beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 64 jaar, 84 procent was MMRp, bijna 60 procent had een ECOG-performancestatus van 0, en 60 procent had een endometrioïd carcinoom als histologisch subtype. De meeste patiënten hadden één eerdere lijn platinumbevattende therapie gehad: 79,3 procent in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 75,7 procent in de chemotherapie-groep. Ongeveer 10 procent in beide groepen had hormonale therapie gehad en 46 procent radiotherapie.
Data-cutoff vond plaats op 26 oktober 2020 voor de eerste interim-analyse. De mediane follow-up bedroeg 12,2 maanden voor de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 10,7 maanden voor de chemotherapie-groep. Op dat moment waren er nog 27,8 procent patiënten van de MMRp-populatie en 30,5 procent van de totale populatie die nog behandeld werden in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en respectievelijk 2,8 en 2,6 procent in de chemotherapie-groep. In de chemotherapie-groep werden 289 patiënten behandeld met doxorubicine en 99 patiënten met paclitaxel.
Het primaire eindpunt PFS in de MMRp-populatie was statistisch significant beter in de pembrolizumab-lenvatinib-groep dan in de chemotherapie-groep (HR: 0,60 [95%-BI:0,50-0,72]; P < 0,001). De mediane PFS bedroeg 6,6 maanden (95%-BI: 5,6-7,4) in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 3,8 maanden (95%-BI: 3,6-5,0) in de chemotherapie-groep. Vergelijkbare resultaten werden gevonden in de totale populatie: de mediane PFS bedroeg 7,2 maanden (95%-BI: 5,7-7,6) in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 3,8 maanden (95%-BI: 3,6-4,2) in de chemotherapie-groep (HR: 0,56 [95%-BI: 0,47-0,66]; P < 0,001).
Ook het tweede primaire eindpunt, OS in de MMRp-populatie, was statistisch significant beter in de pembrolizumab-lenvatinib-groep dan in de chemotherapie-groep (HR: 0,68 [95%-BI: 0,56-0,84]; P < 0,001). De mediane OS bedroeg in deze populatie 17,4 maanden (95%-BI: 14,2-19,9) in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 12,0 maanden (95%-BI: 10,8-13,3) in de chemotherapie-groep. Vergelijkbare resultaten werden gevonden in de totale populatie: de mediane OS bedroeg 18,3 maanden (95%-BI: 15,2-20,5) in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 11,4 maanden (95%-BI: 10,5-12,9) in de chemotherapie-groep (HR: 0,62 [95%-BI: 0,51-0,75]; P < 0,001). Dit verschil in PFS en OS werd in alle vooraf gedefinieerde subgroepanalyses teruggezien. In de MMRp-populatie was de ORR 30,3 procent bij de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 15,1 procent bij de chemotherapie-groep, met een vergelijkebare ORR in de totale populatie (respectievelijk 31,9 en 14,7 procent).
Een complete respons trad op bij 18 patiënten in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en bij 9 patiënten in de chemotherapie-groep. De mediane responsduur was 9,2 maanden in de MMRp-populatie met pembrolizumab-lenvatinib en 5,7 maanden met chemotherapie. In de totale populatie was dit respectievelijk 14,4 en 5,7 maanden. De mediane behandelduur was 231 dagen in de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 105 dagen in de chemotherapie-groep. De mediane dosisintensiteit lenvatinib was 13,8 mg per dag, het mediane aantal cycli pembrolizumab was 10, doxorubicine 5 en paclitaxel 6.
Bijwerkingen van graad 3 tot 5 kwamen in de pembrolizumab-lenvatinib-groep bij 88,9 procent voor en bij 72,7 procent in de chemotherapie-groep. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren hypertensie (37,9 versus 2,3 procent), diarree (7,6 versus 2,1 procent), verminderde eetlust (7,9 versus 0,5 procent), gewichtsverlies (10,3 versus 0,3 procent), anemie (6,2 versus 14,7 procent) en neutropenie (1,7 versus 25,8 procent). In de pembrolizumab-lenvatinib-groep en de chemotherapie-groep overleden respectievelijk 5,7 en 4,9 procent van de patiënten ten gevolge van bijwerkingen. Analyses van kwaliteit van leven toonden geen verschil tussen beide groepen en bleven stabiel gedurende de follow-up.
In de intention to treat-populatie heeft 28 procent van de pembrolizumab-lenvatinib-groep en 28,1 procent van de chemotherapie-groep een vervolgbehandeling gekregen. Deze vervolgbehandeling bestond bij 9,1 procent in de MMRp-populatie in de chemotherapie-groep uit pembrolizumab en lenvatinib. In de MMRd-populatie werd een PD1-regime gegeven aan 16,9 procent van de patiënten.