4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Tussen juli 2017 en juni 2019 werden 1.020 patiënten gescreend, waarvan 749 patiënten door 168 centra in 26 landen zijn geïncludeerd: 373 patiënten in de pembrolizumab-groep en 376 patiënten in de controlegroep. Alle patiënten werden geïncludeerd in de intention to treat-analyse (ITT-analyse). De uitgangskarakteristieken in beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 63 jaar, 90 procent had primair gemetastaseerd ziekte, ruim 80 procent was man, 60 procent had een ECOG-performancescore 1,37 procent was Kaukasisch en 54 procent was Aziatisch.
Van alle patiënten hadden 548 patiënten (73 procent) een plaveiselcelcarcinoom, waarvan 286 patiënten (52 procent) met PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger, en 201 patiënten (27 procent) hadden een adenocarcinoom, waarvan 91 patiënten een gastro-oesofageaal overgangscarcinoom (Siewert type 1). Van alle patiënten hadden 383 patiënten (51 procent) een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger. De uitgangskarakteristieken van deze subgroepen waren vergelijkbaar met de uitgangskarakteristieken van de ITT-populatie.
De mediane follow-up voor OS ten tijde van de data-cutoff (2 juli 2020) was 22,6 maanden (IQR: 19,6-27,1). Behandeling werd gestart bij 370 patiënten in beide groepen en de mediane behandelduur was 7,7 maanden in de pembrolizumab-groep en 5,8 maanden in de controlegroep. Het coprimaire eindpunt OS was significant beter in de pembrolizumab-groep dan in de controlegroep bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus en een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger (HR: 0,57 [95%-BI: 0,43-0,75]; P < 0,0001). De mediane OS bedroeg 13,9 maanden (95%-BI: 11,1-17,7) in de pembrolizumabgroep en 8,8 maanden (95%-BI: 7,8-10,5) in de controlegroep.
De 2-jaarsoverleving bedroeg 31 procent in de pembrolizumab-groep en 15 procent in de controlegroep. De mediane overleving was ook beter in de pembrolizumabgroep dan in de controlegroep bij alle patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus (HR: 0,72 [95%-BI: 0,60-0,88]; P = 0,0006). De mediane OS bedroeg hier 12,6 maanden (95%-BI: 10,2-14,3) in de pembrolizumabgroep en 9,8 maanden (95%-BI: 8,6-11,1) in de controlegroep. De 2-jaarsoverleving bedroeg 29 procent in de pembrolizumab-groep en 17 procent in de controlegroep. De mediane overleving was ook beter in de pembrolizumab-groep dan in de controlegroep bij alle patiënten met een oesofaguscarcinoom en een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger (HR: 0,62 [95%-BI: 0,49-0,78]; P < 0,0001) en alle patiënten met een oesofaguscarcinoom ongeacht histologie en CPS (HR: 0,73 [95%-BI: 0,62-0,86]; P < 0,0001). De mediane OS bedroeg respectievelijk 13,5 maanden (95%-BI: 11,1-15,6) en 12,4 maanden (95%-BI: 10,5-14,0) in de pembrolizumab-groep en 9,4 maanden (95%-BI: 8,0-10,7) en 9,8 maanden (95%-BI: 8,8-10,8) in de controlegroep. De 2-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 31 en 28 procent in de pembrolizumab-groep en 15 en 16 procent in de controlegroep.
Het verschil in OS tussen pembrolizumab-groep en controlegroep was grotendeels gelijk in alle vooraf gespecificeerde subgroepen behalve etnische achtergrond en CPS. Een interactie tussen PD-L1-expressie en therapie-effect werd niet aangetoond.
De mediane PFS was ook beter in de pembrolizumab-groep dan in de controlegroep bij alle patiënten met een oesofaguscarcinoom en een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger (7,5 versus 5,5 maanden; HR: 0,51 [95%-BI: 0,41-0,65]; P < 0,0001). De ORR was 45 procent (95%-BI: 40-50) in de pembrolizumab-groep en 29 procent (95%-BI: 25-34) in de chemotherapie-groep. De mediane responsduur was 8,3 maanden (95%-BI: 1,2-31,0) in de pembrolizumab-groep en 6,0 maanden (95%-BI: 1,5-25,0) in de controlegroep. Ten tijde van de data-cutoff kregen 27 patiënten in de pembrolizumab-groep en 10 patiënten in de controlegroep nog behandeling.
Een exploratieve analyse naar het effect op basis van etnische achtergrond en PD-L1-status liet zien dat de winst in overleving voor de ITT-populatie vooral optrad in de Aziatische populatie (HR: 0,60 versus 0,84) en patiënten met een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger ten opzichte van PD-L1-expressie met een CPS lager dan 10 (HR: 0,62 versus 0,86).
Behandelgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger traden op bij 72 procent van de patiënten in de pembrolizumab-groep en bij 68 procent van de patiënten in de controlegroep. Vanwege bijwerkingen zijn in respectievelijk de pembrolizumab-groep en de controlegroep 90 patiënten (24 procent) en 74 patiënten (20 procent) met de behandeling voortijdig gestopt en 28 patiënten (8 procent) en 38 patiënten (10 procent) overleden. De meest frequent gerapporteerde ernstige bijwerkingen (graad 3-5) waren neutropenie (14 versus 16 procent) en anemie (12 versus 15 procent). Gastro-intestinale bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de behandelgroepen. De meest voorkomende immuuntherapiegerelateerde bijwerkingen van alle graderingen in de pembrolizumab-groep en controlegroep waren hypothyroïdie (11 versus 7 procent), pneumonitis (6 versus 1 procent) en hyperthyroïdie (6 versus 1 procent). Respectievelijk 2 en 1 patiënt overleden aan de gevolgen van een pneumonitis.
Na progressie kregen respectievelijk 161 patiënten (43 procent) en 177 (47 procent) systemische behandeling, waarvan immuuntherapie bij 22 (6 procent) en 35 (9 procent) patiënten in respectievelijk de pembrolizumabgroep en controlegroep.
Kwaliteit van levenanalyse toont voor de pembrolizumabgroep, in vergelijking met de controlegroep, geen statistisch significant of klinisch relevante verandering in week 18 ten opzichte van baseline.
Discussie
In de KEYNOTE-590-studie wordt een statistisch significante verlenging van de mediane OS aangetoond wanneer pembrolizumab wordt toegevoegd aan cisplatine- en 5-FU-bevattende eerstelijnschemotherapie bij patiënten met een gemetastaseerd oesofaguscarcinoom, ongeacht histologisch subtype, en een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger (HR: 0,62 [95%-BI: 0,49-0,78]; P < 0,0001). De mediane OS nam in deze groep toe van 9,4 naar 13,5 maanden (Δ 4,1) en de 2-jaarsoverleving was twee keer hoger (30 versus 15 procent) in de pembrolizumab plus chemotherapie-groep in vergelijking met de controlegroep.
De studie toont ook aan dat de toevoeging van pembrolizumab resulteert in een statistisch significante verlenging van de mediane PFS bij alle patiënten met oesofaguscarcinoom en een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger (HR: 0,51) maar de absolute winst was beperkt (2 maanden). Op basis van vooraf gedefinieerde subgroepanalyses lijkt het effect van pembrolizumab in de gehele studie met name gedreven te worden door patiënten met een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger, overeenkomstig de EMA-registratie, en patiënten van Aziatische komaf. Op basis van verschil in HR’s van patiënten met respectievelijk plaveiselcelcarcinoom (HR: 0,57 [95%-BI: 0,43-0,75]) of adenocarcinoom (HR: 0,83 [95%-BI: 0,52-1,34]), en een PD-L1-expressie met een CPS 10 of hoger kan geconcludeerd worden dat de winst vooral bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom ligt. Voor de gemiddelde Nederlandse patiënt met een adenocarcinoom zal de winst zeer bescheiden zijn. Een recente analyse na een follow-up van mediaan 34,8 maanden, gepresenteerd op het 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, laat een beperkt significante winst zien bij patiënten met een adenocarcinoom van de oesofagus (HR: 0,73 [95%-BI: 0,55-0,99]) in de pembrolizumabgroep ten opzichte van de controlegroep.
Immuungerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in de pembrolizumabgroep maar waren in het algemeen hanteerbaar en niet belastend zoals de kwaliteit van levenanalyse onderschrijft. De resultaten van de KEYNOTE-590-studie voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies voor de toevoeging van pembrolizumab aan de eerstelijns combinatiebehandeling van cisplatine en 5-FU voor patiënten met lokaal gevorderd irresectabel of gemetastaseerd carcinoom van de oesofagus, of HER2-negatief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS van 10 of hoger. In Nederland is een behandeling met CAPOX of mFOLFOX6 gebruikelijker dan cisplatine met 5FU. De EMA-registratie laat een combinatie met elke platinumen fluoropyrimidinebevattende chemotherapie toe.
5. Kosten
De behandeling met pembrolizumab kost bij de dosering van 200 mg 5.721 euro per cyclus van 3 weken (bron: medicijnkosten.nl d.d. 15 november 2021). De kosten van 11 cycli (mediane behandelduur: 7,7 maanden) bedragen daarmee 63.789 euro.
Conclusie
In de hier besproken KEYNOTE-590-studie bij fitte patiënten met een lokaal gevorderd irresectabel of gemetastaseerd carcinoom van de oesofagus, of HER2-negatief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang (Siewert 1), en een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger geeft behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie in vergelijking met placebo plus chemotherapie een statistisch significante verlenging van de mediane overleving (HR: 0,62 [95%-BI: 0,490,78]; P < 0,0001). De mediane overleving nam toe van 9,4 naar 13,5 maanden (Δ 4,1) en de 2-jaarsoverleving verdubbelde. Bijwerkingen kwamen iets vaker voor in de experimentele arm maar waren hanteerbaar en hadden geen negatieve invloed op de kwaliteit van leven van patiënten. De resultaten van de KEYNOTE-590-studie voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.