NIET-GERANDOMISEERDE STUDIE

Cemiplimab voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid

  • 11 min.
  • BOM

Inleiding

Het plaveiselcelcarcinoom van de huid is een veelvoor­ komende kankersoort. Bij het overgrote deel  van de patiënten is het plaveiselcelcarcinoom van de huid een ziekte die lokaal geopereerd en/of bestraald kan worden en daarmee te genezen is. Bij een klein deel zal de ziekte zich zodanig lokaal uitbreiden of metastaseren dat curatieve behandelingen niet meer mogelijk of te mutilerend zijn. Cemiplimab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen PD-­1. In-­vitrostudies hebben aangetoond dat cemiplimab zorgt voor een dosisafhankelijke toename in de proliferatie van T­-cellen. Er zijn twee niet­-gerandomiseerde multi­ centerstudies (beide open label) uitgevoerd naar cemiplimab­behandeling bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid. De  eerste – studie 1423 – is een fase I­-studie met 26 patiënten.¹ De tweede – studie 1540, ook wel EMPOWER-CSCC 1-studie genoemd – is een fase II-studie met 193 patiënten.1-3 De EMA-registratie van cemiplimab is gebaseerd op de EMPOWER-CSCC 1-studie.
Over de EMPOWER-CSCC 1-studie zijn twee publicaties verschenen: één over de resultaten bij patiënten met een gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid (mCSCC) en één over de resultaten bij patiënten met een lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de huid (laCSCC).2-3 Tijdens de 2020 ASCO Annual Meeting zijn data gepresenteerd van de EMPOWER-CSCC 1-studie na langere follow-up.4

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Cemiplimab is door de EMA voorwaardelijk geregistreerd als monotherapie bij volwassenen met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd cutaan plaveiselcelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of radiotherapie.

2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie

Cemiplimab is onderzocht in een niet-gerandomiseerde studie bij volwassen patiënten met een laCSCC of mCSCC. De Nederlandse Kankerregistratie toont dat tussen 1989 en 2017 in totaal 145.618 patiënten een plaveiselcelcarcinoom van de huid kregen. De incidentie van het plaveiselcelcarcinoom neemt toe: 8.874 nieuwe diagnoses in 2015 en 14.884 in 2021. Een zeer klein deel hiervan ontwikkelt niet curatief te behandelen lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. In Nederland zijn in 2020 150 sterftegevallen toegeschreven aan niet-melanotische huidkanker. De incidentie van laCSCC of mCSCC is derhalve zeer laag en maakt een gerandomiseerde studie zeer lastig dan wel onmogelijk.

3. Methode en kwaliteit van de studie

EMPOWER-CSCC 1 is een niet-gerandomiseerde fase II-multicenterstudie bij patiënten met een laCSCC of mCSCC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten met een autoimmuunziekte, eerdere orgaantransplantatie, hiv, hepatitis B of C, of eerdere behandeling met PD-1- of PD-L1-remmers werden geëxcludeerd.
De EMPOWER-CSCC 1-studie begon met twee patiëntengroepen: de eerste groep bestond uit patiënten met gemetastaseerde ziekte en de tweede groep uit patiënten met lokaal gevorderde ziekte. Later werd hier een derde groep aan toegevoegd (groep 3). Hierin werd cemiplimab in een andere dosis en ander schema bij patiënten met gemetastaseerde ziekte onderzocht: 3 mg/kg dosering elke 2 weken in groep 1 ten opzichte van 350 mg flat-fixed dose elke 3 weken in groep 3. Ook de duur van de behandeling was anders: maximaal 96 weken in groep 1 en 54 weken in groep 3 (met de mogelijkheid om tot 96 weken met de behandeling door te gaan).
Patiënten werden dus verdeeld in de volgende drie groepen:

  • Groep 1: patiënten met een mCSCC die werden behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken.
  • Groep 2: patiënten met laCSCC die werden behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken.
  • Groep 3: patiënten met mCSCC die werden behandeld met cemiplimab 350 mg (flat-fixed dose) elke 3 weken gedurende 54 weken (met de mogelijkheid om tot 96 weken met de behandeling door te gaan).

Het primaire eindpunt van de studie was objectieve responskans (ORR) bepaald door middel van onafhankelijke beoordeling. Secundaire eindpunten waren ORR beoordeeld door de onderzoekers, responsduur, duurzame responskans (i.e. percentage patiënten met ten minste 105 dagen stabiele ziekte), progressievrije overleving (PFS), totale overleving (OS), aantal complete responsen, toxiciteit, farmacokinetiek, immunogeniciteit en kwaliteit van leven.
Responsevaluatie door middel van CT-scans vond plaats voor start van de behandeling, na 4 weken behandeling en vervolgens elke 8 weken in groep 1 en 2 en elke 9 weken in groep 3. Alle beeldvorming werd lokaal en centraal (geblindeerd en onafhankelijk) beoordeeld volgens RECIST 1.1. Toxiciteit werd gemeten bij elk patiëntencontact met CTC-AE 4.03.
Voor de statistiek werd onderscheid gemaakt tussen de patiënten met gemetastaseerde ziekte en met lokaal gevorderde ziekte. In de groep met gemetastaseerde ziekte (groep 1 en 3) waren ten minste 50 patiënten nodig om (door middel van de ondergrens van het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval [95%-BI]) een ORR van ten minste 15 procent aan te kunnen tonen, met 85 procent power bij een verwachte ORR van 34 procent. In de groep met lokaal gevorderde ziekte (groep 2) waren ten minste 72 patiënten nodig om op dezelfde manier een ORR van ten minste 25 procent aan te kunnen tonen, maar dan met 90 procent power bij een verwachte ORR van 44 procent.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

In de EMPOWER-CSCC 1-studie werden 193 patiënten geïncludeerd.

Gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoomvan de huid 1, 3, 4

Inclusie van patiënten met een mCSCC vond plaats tussen maart 2016 en januari 2017 in groep 1 en tussen juli 2017 en maart 2018 in groep 3. De mediane follow-upduur was 16,5 maanden voor groep 1 en 8,1 maanden voor groep 3. De mediane behandelduur was 65 weken in groep 1 en 34 weken in groep 3.
De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 71 jaar, het merendeel was man (88 procent), iets meer dan de helft van de patiënten had een performancestatus van 1 (58 procent), 46 procent was voorafgaand behandeld met systemische therapie en 76 procent met radiotherapie. In groep 1 werden 59 patiënten met een mCSCC behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken.
Van de 59 patiënten in de effectiviteitsanalyse hadden 29 patiënten respons middels onafhankelijke centrale beoordeling (ORR: 49,2 procent [95%-BI: 35,9-62,5]). Verder hadden 10 patiënten (17 procent) een complete respons en 19 patiënten (32 procent) een partiële respons. In totaal 10 patiënten (17 procent) hadden progressieve ziekte als beste respons. De responsen traden vroeg op, meestal al bij eerste evaluatie na 4 weken.
De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was nog niet bereikt. Het percentage responderende patiënten op 8 maanden was 88,9 procent (95%-BI: 69,3-96,3). De mediane (centraal beoordeelde) PFS was niet bereikt (95%-BI: 6,8-niet bereikt). De PFS op 12 maanden was 52,9 procent (95%-BI: 39,0-65,0). De OS op 12 maanden was 81,3 procent (95%-BI: 68,7-89,2). Mediaan kregen patiënten 31 doses (1-48) cemiplimab.

De tijdens de 2020 ASCO Annual Meeting gepresenteerde data over de langere followup4 toonden een ORR van 50,8 procent (95%-BI: 37,5-64,1), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: 20,7 maanden-niet bereikt). Het percentage responderende patiënten op 12 maanden was 89,5 procent (95%-BI: 70,9-96,5). In groep 3 werden 56 patiënten met een mCSCC behandeld met cemiplimab 350 mg elke 3 weken gedurende maximaal 54 weken (met eventuele verlenging tot 96 weken).
In totaal 23 van de 56 patiënten in de effectiviteitsanalyse hadden respons middels onafhankelijke centrale beoordeling (ORR: 41,1 procent [95%-BI: 28,1-55,0]). Daarnaast hadden 3 patiënten (5 procent) een complete respons en 20 patiënten (36 procent) een partiële respons. Verder hadden 14 patiënten (25 procent) progressieve ziekte. De responsen traden vroeg op, meestal al bij eerste evaluatie.
De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was nog niet bereikt. Het percentage responderende patiënten op 8 maanden was 95 procent (95%-BI: 69,5-99,3).
De mediane PFS was niet bereikt (95%-BI: 3,6 maandenniet bereikt). De PFS op 12 maanden was 47,4 procent (95%-BI: 29,6-63,3). De OS op 12 maanden was 76,1 procent (95%-BI: 56,9-87,6). Mediaan kregen patiënten 12 doses (1-20) cemiplimab.
De tijdens de 2020 ASCO Annual Meeting gepresenteerde data over de langere followup4 toonden een ORR van 42,9 procent (95%-BI: 29,7-56,8), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: niet bereikt-niet bereikt). Het percentage responderende patiënten op 12 maanden was 91,7 procent (95%-BI: 70,6-97,8).
De veiligheidsanalyse werd verricht bij 115 patiënten met mCSCC behandeld met ten minste één dosis cemiplimab. Bij bijna alle patiënten (98 procent) is ten minste één adverse event gerapporteerd, meestal mild (graad 1-2). De meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid (27 procent), diarree (24 procent) en misselijkheid (21 procent). Bij 45 procent van de patiënten kwamen ernstige bijwerkingen (graad 3-4) onafhankelijk van de oorzaak voor; voornamelijk anemie (6 procent), moeheid (4 procent) en pneumonitis (3 procent).
In totaal 3 patiënten (5 procent) uit groep 3 stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen (weefselnecrose van graad 3, lethargie van graad 2 en psoriasis van graad 3). In totaal 6 patiënten uit groep 1 (10 procent) stopten vanwege bijwerkingen (redenen niet specifiek genoemd). Verder overleed 1 patiënt in groep 3 ten gevolge van een arteriële bloeding uit de tumor; dit werd niet beschouwd als gerelateerd aan de cemiplimab-behandeling.

Lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de huid2, 4

Inclusie van patiënten in groep 2 vond plaats tussen juni 2016 en april 2018. De mediane follow-upduur was 9,3 maanden. De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 74 jaar, 76 procent was man, 51 procent van de patiënten had een performancestatus van 1, 15 procent was voorafgaand behandeld met systemische therapie en 55 procent met radiotherapie.
In groep 2 werden 78 patiënten met laCSCC behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken. In totaal 34 van de 78 patiënten in de effectiviteitsanalyse hadden respons middels onafhankelijke centrale beoordeling (ORR: 44 procent [95%-BI: 32-55]). Verder hadden 10 patiënten (13 procent) een complete respons en 24 patiënten (31 procent) een partiële respons. In totaal 9 patiënten (12 procent) hadden progressieve ziekte als beste respons. De responsen traden vroeg op, meestal al bij eerste evaluatie.
De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was nog niet bereikt. Het percentage responderende patiënten op 6 maanden was 68 procent (95%-BI: niet genoemd). De mediane PFS was nog niet bereikt. De PFS op 12 maanden was 58 procent (95%-BI: 44-70). De OS op 12 maanden was 93 procent (95%-BI: 84-97). Mediaan kregen patiënten 17 doses (1-35) cemiplimab.

De tijdens de 2020 ASCO Annual Meeting gepresenteerde data over de langere followup4 toonden een ORR van 44,9 procent (95%-BI: 33,6-56,6), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: 18,4 maanden-niet bereikt). Het percentage responderende patiënten op 12 maanden was 83,2 procent (95%-BI: 64,1-92,7).
De veiligheidsanalyse werd verricht bij 78 patiënten met laCSCC behandeld met ten minste één dosis cemiplimab. Bij bijna alle patiënten (99 procent) is ten minste één adverse event gerapporteerd, meestal mild (graad 1-2). De meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid (42 procent), diarree (27 procent), jeuk (27 procent) en misselijkheid (22 procent). Bij 44 procent van de patiënten kwamen ernstige bijwerkingen (graad 3-4) onafhankelijk van de oorzaak voor: hypertensie (8 procent) en pneumonie (5 procent). In totaal 6 patiënten (8 procent) stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen.
Verder overleden 2 patiënten: 1 ten gevolge van een infectieuze pneumonie die niet werd beschouwd als gerelateerd aan de cemiplimabbehandeling en 1 aan een aspiratiepneumonie die wel werd gerelateerd aan de behandeling. Klinische activiteit werd waargenomen, ongeacht de tumorexpressiestatus voor PD-L1.

Discussie

Een laCSCC of mCSCC is een zeldzame ziekte. Behandelopties zijn altijd beperkt geweest tot chemotherapie (offlabel) en best supportive care. De effectiviteit van de PD-1-remmer cemiplimab is – niet-gerandomiseerd – onderzocht in de EMPOWER-CSCC 1-studie bij 193 patiënten met een laCSCC of mCSCC.
Voor zowel patiënten met gemetastaseerde ziekte als patiënten met lokaal gevorderde ziekte werd met cemiplimab  een responskans van rond de 45 procent gezien: 50,8 procent in groep 1 (ondergrens 95%-BI: 37,5), 44,9 procent in groep 2 (ondergrens 95%-BI: 33,6) en 42,9 procent in groep 3 (ondergrens 95%-BI: 29,7) in de data met langere follow-up gepresenteerd tijdens de 2020 ASCO Annual Meeting.4 De mediane duur van de respons was nog in geen van de groepen bereikt en lag in groep 1 en 2 boven de 18 maanden. In alle groepen hield bij de patiënten met een respons na 12 maanden deze respons in het overgrote deel nog aan: bij 98,5 procent in groep 1, bij 83,2 procent in groep 2 en bij 91,7 procent in groep 3.4
Bij patiënten met gemetastaseerde ziekte werden twee verschillende doseringsschema’s onderzocht: cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken en cemiplimab 350 mg elke 3 weken gedurende 54 weken met de optie tot doorbehandeling tot maximaal 96 weken. Beide schema’s zijn niet met elkaar vergeleken, maar lijken bij dit geringe aantal patiënten geen grote verschillen te tonen. De huidige EMA-registratie is voor het schema waarbij cemiplimab in een flat-fixed dosering van 350 mg elke 3 weken wordt gegeven.
Behandeling met cemiplimab wordt goed verdragen. In de veiligheidsanalyse trad aan de behandeling gerelateerde toxiciteit van graad 3 tot 4 op bij 46 procent van de patiënten en 8 procent van de patiënten staakte de behandeling vanwege bijwerkingen.

5. Kosten

Behandeling met cemiplimab 350 mg kost 6.189,27 euro per toediening (bron: medicijnkosten.nl d.d. 16 mei 2022). De mediane behandelduur in de effectiviteitsanalyse in de populatie met mCSCC was 12 doses cemiplimab in groep 3; dit is conform het door EMA geregistreerde toedieningsschema. Gerekend met een mediane behandelduur van 34 weken (12 toedieningen) bedragen de totale kosten bij deze mediane behandelduur daarmee 74.271 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een laCSCC of mCSCC geeft behandeling met cemiplimab een kans op respons van ongeveer 45 procent, met een ondergrens van het 95%-BI tussen 29,7 en 37,5 procent. De mediane duur van de respons was nog in geen van de groepen bereikt en lag in groep 1 en 2 boven de 18 maanden. In alle groepen hield een respons na 12 maanden in het overgrote deel van de patiënten nog aan: bij 89,5 procent van de patiënten in groep 1, bij 83,2 procent van de patiënten in groep 2 en bij 91,7 procent van de patiënten in groep 3.4
Deze uitkomsten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies voor een voorlopig positief advies. Dit advies is voorlopig in afwachting van nieuwe data zoals door EMA gevraagd.
Dit advies is tot stand gekomen op basis van de uitkomsten van niet-gerandomiseerd onderzoek. De kwaliteit van het bewijs is matig. Het is waarschijnlijk dat met verder onderzoek de schatting van de grootte van het effect van de behandeling zal veranderen.