1. Kankersoort en lijn van behandeling
Cemiplimab is door de EMA voorwaardelijk geregistreerd als monotherapie bij volwassenen met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd cutaan plaveiselcelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of radiotherapie.
2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie
Cemiplimab is onderzocht in een niet-gerandomiseerde studie bij volwassen patiënten met een laCSCC of mCSCC. De Nederlandse Kankerregistratie toont dat tussen 1989 en 2017 in totaal 145.618 patiënten een plaveiselcelcarcinoom van de huid kregen. De incidentie van het plaveiselcelcarcinoom neemt toe: 8.874 nieuwe diagnoses in 2015 en 14.884 in 2021. Een zeer klein deel hiervan ontwikkelt niet curatief te behandelen lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. In Nederland zijn in 2020 150 sterftegevallen toegeschreven aan niet-melanotische huidkanker. De incidentie van laCSCC of mCSCC is derhalve zeer laag en maakt een gerandomiseerde studie zeer lastig dan wel onmogelijk.
3. Methode en kwaliteit van de studie
EMPOWER-CSCC 1 is een niet-gerandomiseerde fase II-multicenterstudie bij patiënten met een laCSCC of mCSCC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten met een autoimmuunziekte, eerdere orgaantransplantatie, hiv, hepatitis B of C, of eerdere behandeling met PD-1- of PD-L1-remmers werden geëxcludeerd.
De EMPOWER-CSCC 1-studie begon met twee patiëntengroepen: de eerste groep bestond uit patiënten met gemetastaseerde ziekte en de tweede groep uit patiënten met lokaal gevorderde ziekte. Later werd hier een derde groep aan toegevoegd (groep 3). Hierin werd cemiplimab in een andere dosis en ander schema bij patiënten met gemetastaseerde ziekte onderzocht: 3 mg/kg dosering elke 2 weken in groep 1 ten opzichte van 350 mg flat-fixed dose elke 3 weken in groep 3. Ook de duur van de behandeling was anders: maximaal 96 weken in groep 1 en 54 weken in groep 3 (met de mogelijkheid om tot 96 weken met de behandeling door te gaan).
Patiënten werden dus verdeeld in de volgende drie groepen:
- Groep 1: patiënten met een mCSCC die werden behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken.
- Groep 2: patiënten met laCSCC die werden behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken.
- Groep 3: patiënten met mCSCC die werden behandeld met cemiplimab 350 mg (flat-fixed dose) elke 3 weken gedurende 54 weken (met de mogelijkheid om tot 96 weken met de behandeling door te gaan).
Het primaire eindpunt van de studie was objectieve responskans (ORR) bepaald door middel van onafhankelijke beoordeling. Secundaire eindpunten waren ORR beoordeeld door de onderzoekers, responsduur, duurzame responskans (i.e. percentage patiënten met ten minste 105 dagen stabiele ziekte), progressievrije overleving (PFS), totale overleving (OS), aantal complete responsen, toxiciteit, farmacokinetiek, immunogeniciteit en kwaliteit van leven.
Responsevaluatie door middel van CT-scans vond plaats voor start van de behandeling, na 4 weken behandeling en vervolgens elke 8 weken in groep 1 en 2 en elke 9 weken in groep 3. Alle beeldvorming werd lokaal en centraal (geblindeerd en onafhankelijk) beoordeeld volgens RECIST 1.1. Toxiciteit werd gemeten bij elk patiëntencontact met CTC-AE 4.03.
Voor de statistiek werd onderscheid gemaakt tussen de patiënten met gemetastaseerde ziekte en met lokaal gevorderde ziekte. In de groep met gemetastaseerde ziekte (groep 1 en 3) waren ten minste 50 patiënten nodig om (door middel van de ondergrens van het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval [95%-BI]) een ORR van ten minste 15 procent aan te kunnen tonen, met 85 procent power bij een verwachte ORR van 34 procent. In de groep met lokaal gevorderde ziekte (groep 2) waren ten minste 72 patiënten nodig om op dezelfde manier een ORR van ten minste 25 procent aan te kunnen tonen, maar dan met 90 procent power bij een verwachte ORR van 44 procent.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
In de EMPOWER-CSCC 1-studie werden 193 patiënten geïncludeerd.
Gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoomvan de huid 1, 3, 4
Inclusie van patiënten met een mCSCC vond plaats tussen maart 2016 en januari 2017 in groep 1 en tussen juli 2017 en maart 2018 in groep 3. De mediane follow-upduur was 16,5 maanden voor groep 1 en 8,1 maanden voor groep 3. De mediane behandelduur was 65 weken in groep 1 en 34 weken in groep 3.
De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 71 jaar, het merendeel was man (88 procent), iets meer dan de helft van de patiënten had een performancestatus van 1 (58 procent), 46 procent was voorafgaand behandeld met systemische therapie en 76 procent met radiotherapie. In groep 1 werden 59 patiënten met een mCSCC behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken.
Van de 59 patiënten in de effectiviteitsanalyse hadden 29 patiënten respons middels onafhankelijke centrale beoordeling (ORR: 49,2 procent [95%-BI: 35,9-62,5]). Verder hadden 10 patiënten (17 procent) een complete respons en 19 patiënten (32 procent) een partiële respons. In totaal 10 patiënten (17 procent) hadden progressieve ziekte als beste respons. De responsen traden vroeg op, meestal al bij eerste evaluatie na 4 weken.
De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was nog niet bereikt. Het percentage responderende patiënten op 8 maanden was 88,9 procent (95%-BI: 69,3-96,3). De mediane (centraal beoordeelde) PFS was niet bereikt (95%-BI: 6,8-niet bereikt). De PFS op 12 maanden was 52,9 procent (95%-BI: 39,0-65,0). De OS op 12 maanden was 81,3 procent (95%-BI: 68,7-89,2). Mediaan kregen patiënten 31 doses (1-48) cemiplimab.
De tijdens de 2020 ASCO Annual Meeting gepresenteerde data over de langere followup4 toonden een ORR van 50,8 procent (95%-BI: 37,5-64,1), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: 20,7 maanden-niet bereikt). Het percentage responderende patiënten op 12 maanden was 89,5 procent (95%-BI: 70,9-96,5). In groep 3 werden 56 patiënten met een mCSCC behandeld met cemiplimab 350 mg elke 3 weken gedurende maximaal 54 weken (met eventuele verlenging tot 96 weken).
In totaal 23 van de 56 patiënten in de effectiviteitsanalyse hadden respons middels onafhankelijke centrale beoordeling (ORR: 41,1 procent [95%-BI: 28,1-55,0]). Daarnaast hadden 3 patiënten (5 procent) een complete respons en 20 patiënten (36 procent) een partiële respons. Verder hadden 14 patiënten (25 procent) progressieve ziekte. De responsen traden vroeg op, meestal al bij eerste evaluatie.
De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was nog niet bereikt. Het percentage responderende patiënten op 8 maanden was 95 procent (95%-BI: 69,5-99,3).
De mediane PFS was niet bereikt (95%-BI: 3,6 maandenniet bereikt). De PFS op 12 maanden was 47,4 procent (95%-BI: 29,6-63,3). De OS op 12 maanden was 76,1 procent (95%-BI: 56,9-87,6). Mediaan kregen patiënten 12 doses (1-20) cemiplimab.
De tijdens de 2020 ASCO Annual Meeting gepresenteerde data over de langere followup4 toonden een ORR van 42,9 procent (95%-BI: 29,7-56,8), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: niet bereikt-niet bereikt). Het percentage responderende patiënten op 12 maanden was 91,7 procent (95%-BI: 70,6-97,8).
De veiligheidsanalyse werd verricht bij 115 patiënten met mCSCC behandeld met ten minste één dosis cemiplimab. Bij bijna alle patiënten (98 procent) is ten minste één adverse event gerapporteerd, meestal mild (graad 1-2). De meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid (27 procent), diarree (24 procent) en misselijkheid (21 procent). Bij 45 procent van de patiënten kwamen ernstige bijwerkingen (graad 3-4) onafhankelijk van de oorzaak voor; voornamelijk anemie (6 procent), moeheid (4 procent) en pneumonitis (3 procent).
In totaal 3 patiënten (5 procent) uit groep 3 stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen (weefselnecrose van graad 3, lethargie van graad 2 en psoriasis van graad 3). In totaal 6 patiënten uit groep 1 (10 procent) stopten vanwege bijwerkingen (redenen niet specifiek genoemd). Verder overleed 1 patiënt in groep 3 ten gevolge van een arteriële bloeding uit de tumor; dit werd niet beschouwd als gerelateerd aan de cemiplimab-behandeling.
Lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de huid2, 4
Inclusie van patiënten in groep 2 vond plaats tussen juni 2016 en april 2018. De mediane follow-upduur was 9,3 maanden. De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 74 jaar, 76 procent was man, 51 procent van de patiënten had een performancestatus van 1, 15 procent was voorafgaand behandeld met systemische therapie en 55 procent met radiotherapie.
In groep 2 werden 78 patiënten met laCSCC behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken. In totaal 34 van de 78 patiënten in de effectiviteitsanalyse hadden respons middels onafhankelijke centrale beoordeling (ORR: 44 procent [95%-BI: 32-55]). Verder hadden 10 patiënten (13 procent) een complete respons en 24 patiënten (31 procent) een partiële respons. In totaal 9 patiënten (12 procent) hadden progressieve ziekte als beste respons. De responsen traden vroeg op, meestal al bij eerste evaluatie.
De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was nog niet bereikt. Het percentage responderende patiënten op 6 maanden was 68 procent (95%-BI: niet genoemd). De mediane PFS was nog niet bereikt. De PFS op 12 maanden was 58 procent (95%-BI: 44-70). De OS op 12 maanden was 93 procent (95%-BI: 84-97). Mediaan kregen patiënten 17 doses (1-35) cemiplimab.
De tijdens de 2020 ASCO Annual Meeting gepresenteerde data over de langere followup4 toonden een ORR van 44,9 procent (95%-BI: 33,6-56,6), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: 18,4 maanden-niet bereikt). Het percentage responderende patiënten op 12 maanden was 83,2 procent (95%-BI: 64,1-92,7).
De veiligheidsanalyse werd verricht bij 78 patiënten met laCSCC behandeld met ten minste één dosis cemiplimab. Bij bijna alle patiënten (99 procent) is ten minste één adverse event gerapporteerd, meestal mild (graad 1-2). De meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid (42 procent), diarree (27 procent), jeuk (27 procent) en misselijkheid (22 procent). Bij 44 procent van de patiënten kwamen ernstige bijwerkingen (graad 3-4) onafhankelijk van de oorzaak voor: hypertensie (8 procent) en pneumonie (5 procent). In totaal 6 patiënten (8 procent) stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen.
Verder overleden 2 patiënten: 1 ten gevolge van een infectieuze pneumonie die niet werd beschouwd als gerelateerd aan de cemiplimabbehandeling en 1 aan een aspiratiepneumonie die wel werd gerelateerd aan de behandeling. Klinische activiteit werd waargenomen, ongeacht de tumorexpressiestatus voor PD-L1.