1. Kankersoort en lijn van behandeling
De in deze publicatie te bespreken studie betreft zowel de eerstelijns- als tweedelijnsbehandeling van RET-fusiepositief gevorderd of gemetastaseerd NSCLC. Alleen de resultaten van de tweedelijnsbehandeling, waarvoor selpercatinib door de EMA is geregistreerd, worden besproken. Selpercatinib is door de EMA geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met gevorderd RET-fusiepositief NSCLC na eerdere systemische behandeling met immuuntherapie en/of platinumbevattende chemotherapie. Het medicament is door de EMA geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullende data over de effectiviteit van selpercatinib wordt vereist.
2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie
In Nederland was ten tijde van de start van de studie chemotherapie en/of immuuntherapie de standaardbehandeling van RET-fusiepositief NSCLC. Er was geen andere doelgerichte therapie tegen RET-fusie beschikbaar. Voor de tweede lijn is er sprake van een unmet need. Er loopt een fase III-studie – de LIBRETTO-431-studie – waarin selpercatinib in de eerste lijn wordt vergeleken met chemotherapie met of zonder pembrolizumab.
3. Methode en kwaliteit van de studie
LIBRETTO-001 is een internationale eenarmige fase I-/II-studie (open label). Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten patiënten ouder zijn dan 12 jaar en een gevorderde of gemetastaseerde tumor hebben, met een lokaal vastgestelde RET-alteratie middels next-generation sequencing (NGS), FISH of PCR. RET-fusies en -mutaties waren toegestaan. Er moest sprake zijn van een ECOG-performancestatus 0 tot 2, normale orgaanfunctie en een gecorrigeerde QT-tijd van maximaal 470 ms. Alle vormen van eerdere therapie waren toegestaan. Behandelde of onbehandelde hersenmetastasen waren toegestaan, mits deze asymptomatisch waren of ten minste 2 weken stabiel na behandeling. In het hier te bespreken artikel werden alleen de patiënten met NSCLC met een RET-fusie geanalyseerd. De tabletten selpercatinib worden 2 keer per dag ingenomen in cycli van 28 dagen. De behandeling werd voortgezet tot aan progressie, overlijden of onacceptabele toxiciteit. Het fase I-deel was een dosisescalatie, oplopend van 1 d.d. 20 mg tot 2 d.d. 240 mg. Intrapatiëntdosisescalatie was toegestaan. Voor het fase II-deel was de dosis bepaald op 2 d.d. 160 mg. Overigens is de dosering 2 d.d. 120 mg bij een gewicht onder de 50 kg (EMA).
Responsmetingen vonden plaats voor start studie, nadien elke 8 weken gedurende het eerste jaar en vervolgens om de 12 weken. Bij start van de studie was beeldvorming van de hersenen verplicht. Bij hersenmetastasering werd deze ook bij elke responsmeting vervolgd. Alle beeldvorming werd centraal en onafhankelijk beoordeeld volgens RECIST 1.1. Bijwerkingen werden geclassificeerd volgens CTCAE 4.03. Het primaire eindpunt van de studie was het objectieve responspercentage (ORR). Secundaire eindpunten waren het objectieve intracraniële responspercentage, progressievrije overleving (PFS), responsduur (DoR) en veiligheid.
Effectiviteitanalyse werd verricht volgens het intention-to-treat-principe. Bij een verwachte ORR van 50 procent waren 105 patiënten nodig om met 98 procent power een ondergrens van het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) voor ORR van ten minste 30 procent aan te kunnen tonen. Een ORR van meer dan 30 procent werd beschouwd als klinisch relevant. Deze 105 patiënten betrof de primaire analyse, en waren de 105 opeenvolgende patiënten in zowel het fase I- als het fase II-deel met een RET-fusiepositief NSCLC na eerdere therapie.
Het betrouwbaarheidsinterval werd berekend met de Clopper-Pearson-methode. De DoR en PFS werden bepaald met de Kaplan-Meier-methode. Veiligheidsanalyse werd verricht voor zowel de eerder genoemde NSCLC-patiënten als voor de hele groep patiënten in de LIBRETTO-001-studie (totaal 531 patiënten).
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
In de effectiviteitsanalyse werden 105 opeenvolgende RET-fusiepositieve NSCLC-patiënten geïncludeerd. Zij werden tussen mei 2017 en december 2018 behandeld met selpercatinib na eerdere chemotherapie en/of immuuntherapie. Hiervan werden 49 patiënten behandeld in het fase I-dosisescalatiecohort en 56 patiënten in het fase I-dosisexpansie- of fase II-cohort. In totaal 88 procent van deze groep ontving uiteindelijk de aanbevolen fase II-dosis van 2 d.d. 160 mg.
De gemiddelde leeftijd was 61 jaar en 59 procent was vrouw. De afkomst was in 52 procent Kaukasisch en in 38 procent Aziatisch. In totaal 71 procent van de patiënten had nooit gerookt. De ECOG-performancestatus was 0 bij 30 procent van de patiënten en bij de overige patiënten 1. Er was sprake van een adenocarcinoom bij 86 procent van de patiënten. Mediaan hadden zij 3 eerdere behandellijnen ondergaan, waarbij iedereen eerder chemotherapie had ondergaan en 55 procent immuuntherapie. Er was sprake van hersenmetastasering bij 36 procent van de patiënten. De meest voorkomende RET-fusies waren KIF5B-RET (56 procent) en CCDC6-RET (23 procent).
In de voorbehandelde groep van 105 patiënten was de door de onafhankelijke beoordelaar vastgestelde ORR 64 procent (95%-BI: 54-73). Een complete respons trad op bij 2 procent van de patiënten, bij 62 procent was er een partiële respons, bij 29 procent werd stabiele ziekte vastgesteld, 4 procent had progressie en bij 4 procent was de respons niet evalueerbaar.
De mediane onafhankelijk vastgestelde DoR was 17,5 maanden (95%-BI: 12,0-niet bereikt). Na 1 jaar had nog 66 procent geen ziekteprogressie (95%-BI: 55-74). De mediane PFS was 16,5 maanden (95%-BI: 13,7-niet bereikt). De mediane tijd tot respons was 1,8 maanden. Respons was niet gecorreleerd met type RETfusie. Van de 38 patiënten met hersenmetastasering hadden 11 volgens RECIST meetbare laesies. Een objectieve intracraniële respons werd vastgesteld bij 10 van deze 11 patiënten (91 procent). De mediane duur van respons van de hersenmetastasen was 10,1 maanden (95%-BI: 6,7-niet bereikt). De bijwerkingen werden geregistreerd bij alle 144 NSCLC-patiënten; 58 procent van de patiënten kreeg een bijwerking van graad 3 of 4. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren hypertensie (14 procent), stijging van ALAT of ASAT (13 en 10 procent), hyponatriëmie (6 procent) en lymfopenie (6 procent). In totaal 6 patiënten overleden (4 procent): 2 ten gevolge van een sepsis, 1 ten gevolge van een hartstilstand, 1 ten gevolge van multi-orgaanfalen, 1 ten gevolge van pneumonie en 1 ten gevolge van respiratoir falen. Al deze overlijdens werden door de onderzoekers niet beschouwd als door selpercatinib veroorzaakt.
In de hele LIBRETTO-001-groep van 531 patiënten werd bij 30 procent een dosisreductie toegepast. In totaal 12 patiënten (2 procent) moesten stoppen met selpercatinib vanwege bijwerkingen.
