1. Kankersoort en lijn van behandeling
Larotrectinib is door de EMA geregistreerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met een solide tumor met een NTRK-genfusie. Larotrectinib mag alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarvan een klinisch voordeel is vastgesteld of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput.
Larotrectinib is door de EMA geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullende data over de effectiviteit van dit geneesmiddel wordt vereist.
2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie
Larotrectinib is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met een maligniteit met een NTRK-genfusie waarbij er geen behandelopties (meer) zijn. De referentiebehandeling in Nederland is een palliatief ondersteunend beleid. NTRK-genfusies zijn zeldzaam in de veelvoorkomende tumorsoorten (0,3 tot 1 procent), maar worden in een hoge frequentie (93 tot 100 procent) aangetoond in enkele zeldzame tumorsoorten, waaronder infantiel fibrosarcoom, congenitaal mesoblastisch nefroom, secretoir carcinoom van de borst en secretoir carcinoom van de speekselklier (MASC).
3. Methode en kwaliteit van de studie
De werkzaamheid en veiligheid van larotrectinib is geanalyseerd op basis van data van 3 studies met patiënten met een gevorderde solide tumor, progressief of non-responsief op de (indien beschikbaar) gegeven standaardbehandeling(en).
- Een fase Ia-/Ib-studie met volwassen patiënten. De studie was opgedeeld in een dosisescalatiefase en een expansiefase.
- Een fase II basket-studie met adolescente en volwassen patiënten met een maligniteit met een NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-fusie. Primair eindpunt van deze studie was responskans (ORR).
- Een fase I-studie met kinderen met een gevorderde solide tumor of een primaire tumor uitgaande van het centraal zenuwstelsel (CZS).
Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten een ECOG-performancestatus van 0 tot 2 en een adequate hematologische-, lever- en nierfunctie te hebben. Patiënten mochten niet eerder behandeld zijn met een selectieve TRK-remmer. De aanwezigheid van een NTRK-genfusie was geen voorwaarde voor inclusie in de 2 fase I-studies.
In de hier beschreven geïntegreerde effectiviteitsanalyses zijn alleen de patiënten met een NTRK-genfusie opgenomen. In de veiligheidsanalyses zijn ook patiënten zonder NTRK-genfusie meegenomen. De uitkomsten van de tweede veiligheidsanalyse worden besproken. Patiënten mochten geen CZS-tumor hebben en dienden ten minste 1 dosis larotrectinib te hebben gehad. NTRK-genfusies werden geïdentificeerd in lokale, gecertificeerde laboratoria met behulp van next-generation sequencing (NGS), fluorescentiein situhybridisatie (FISH), of reversetranscriptasepolymerasekettingreactie (RT-PCR).
De vanuit de fase I-studies aanbevolen dosis larotrectinibwas tweemaal daags 100 mg (of tweemaal daags 100 mg/m2 bij kinderen met een lichaamsoppervlak kleiner dan 1 m2). De behandeling met larotrectinib werd continu gegeven tot aan ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of terugtrekken uit de studie door de patiënt. Bij patiënten met progressieve ziekte werd het toegestaan de larotrectinib te continueren als dit, naar het oordeel van de behandelaar, klinisch voordeel zou geven.
Het primaire eindpunt van de initiële gecombineerde analyse van de 3 studies was ORR bepaald middels centrale, onafhankelijk radiologische beoordeling met behulp van RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren ORR bepaald door de onderzoeker, responsduur, progressievrije overleving (PFS) en veiligheid. Het primaire eindpunt van de tweede analyse was ORR bepaald door de lokale onderzoeker. Secundaire eindpunten in deze analyse waren responsduur, tijd tot respons, PFS en OS.
Responsevaluatie, met CT, MRI of bij huidtumoren een digitale schuifmaat, vond plaats voor start van de behandeling, elke 8 weken in het eerste jaar na start van de behandeling en elke 12 weken daarna tot aan ziekteprogressie. Iedere respons werd bevestigd ten minste 4 weken na het vaststellen van de initiële respons. Toxiciteit werd geregistreerd vanaf het verkrijgen van informed consent tot ten minste 28 dagen na de laatste dosis larotrectinib en werd gemeten met CTCAE 4.03.
De publicatie vermeldt dat statistische analyses werden verricht volgens het intention-to-treat-principe, maar in de analyses werden alleen patiënten opgenomen die behandeld waren met ten minste 1 dosis larotrectinib. Voor de eerste analyse werd verwacht dat 55 patiënten nodig zouden zijn om bij een verwachte ORR van ten minste 50 procent met 80 procent power een ondergrens van 30 procent ORR van het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) te kunnen aantonen. Voor de tweede analyse werden geen formele steekproefomvangberekeningen gedaan.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Vanuit de 3 genoemde studies werden eerst 55 opeenvolgende, evalueerbare patiënten met een NTRK-genfusiepositieve maligniteit geïncludeerd voor een initiële geïntegreerde analyse. Vervolgens werden nog 104 patiënten extra geïncludeerd voor een tweede effectiviteitsanalyse. Patiënten voor de eerste analyse werden tussen maart 2015 en februari 2017 geïncludeerd. Patiënten voor de tweede analyse werden tussen mei 2014 en februari 2019 geïncludeerd. De behandelduur varieerde van 0,03 tot 47,2 maanden, waarbij op moment van data-analyse 102 van de 159 patiënten (64 procent) nog behandeld werden.
De mediane leeftijd van de 159 patiënten geïncludeerd voor de tweede analyse was 43 jaar en 107 patiënten (67 procent) waren 18 jaar of ouder. In totaal 133 patiënten (86 procent) hadden een performancestatus van 0 of 1. De geïncludeerde patiënten hadden ten minste 16 verschillende kankerdiagnoses, waaronder MASC-tumoren (n = 21), infantiel fibrosarcoom (n = 29), schildkliercarcinoom (n = 26), coloncarcinoom (n = 8), longcarcinoom (n = 12), melanoom (n = 7), gastro-intestinale stromaceltumoren (n = 4) en andere soorten wekedelensarcomen (n = 36). Bij 64 tumoren was er een NTRK1-genfusie, bij 4 tumoren een NTRK2-genfusie en bij 88 tumoren een NTRK3-genfusie. Het primaire eindpunt van de eerste analyse, ORR, bepaald middels onafhankelijke centrale beoordeling, bedroeg 75 procent (95%-BI: 61-85). Een complete respons hadden 7 patiënten (13 procent) en 34 patiënten (62 procent) hadden een partiële respons. Stabiele ziekte hadden 7 patiënten (13 procent) en 5 patiënten (9 procent) hadden progressieve ziekte. Bij 2 patiënten (4 procent) kon de respons niet worden bepaald vanwege een snelle klinische achteruitgang.
De ORR bepaald door de onderzoekers bedroeg 80 procent (95%-BI: 67-90). De door de onderzoekers bepaalde ORR was ook het primaire eindpunt van de tweede analyse en bedroeg 79 procent (95%-BI: 72-85). Een complete respons werd vastgesteld bij 24 patiënten (16 procent) en een partiële respons bij 97 patiënten (63 procent). In beide analyses trad respons op onafhankelijk van tumortype, leeftijd van de patiënt en type genfusie.
Ook met betrekking tot de andere uitkomsten kwamen de resultaten van de eerste en tweede analyse goed overeen. De uitkomsten van de tweede analyse, na een mediane follow-up van 12,9 maanden, worden genoemd. De mediane tijd tot respons was 1,8 maanden (range: 0,9-6,1). De mediane responsduur was 35,2 maanden (95%-BI: 22,8-niet bereikt), de mediane PFS 28,3 maanden (95%-BI: 22,1-niet bereikt) en de mediane OS 44,4 maanden (95%-BI: 36,5-niet bereikt).
De analyse van veiligheid werd verricht bij 260 patiënten behandeld met ten minste 1 dosis larotrectinib, onafhankelijk van NTRK-genfusiestatus. De meeste vastgestelde bijwerkingen waren mild (graad 1-2). Ernstige bijwerkingen (graad 3-4) traden weinig op. De meest gerapporteerde ernstige bijwerkingen (percentage totaal en percentage door de onderzoeker gerelateerd aan de behandeling met larotrectinib) waren anemie (10 en 2 procent), neutropenie (5 en 2 procent) en verhoogd ALAT of ASAT (5 en 3 procent). Tijdens behandeling met larotrectinib zijn 14 patiënten (5 procent) overleden, meestal ten gevolge van ziekteprogressie. Bij geen van deze patiënten werd het overlijden gerelateerd aan bijwerkingen van de larotrectinib. Bij 22 patiënten (8 procent) werd de dosis larotrectinib verlaagd vanwege bijwerkingen. Bij 6 patiënten (2 procent) werd de larotrectinib gestaakt vanwege bijwerkingen.
