1. Kankersoort en lijn van behandeling
Entrectinib is door de EMA geregistreerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten en kinderen van 12 jaar en ouder met solide tumoren met een NTRK-genfusie, die lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben of bij wie operatieve resectie waarschijnlijk leidt tot ernstige morbiditeit, die niet eerder zijn behandeld met een NTRK-remmer, en die geen toereikende behandelopties hebben.
Entrectinib is door de EMA geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullende data over de effectiviteit van dit geneesmiddel wordt vereist.
2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie
Entrectinib is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een solide maligniteit met een NTRK-genfusie waarbij er geen behandelopties (meer) zijn. De referentiebehandeling in Nederland is een palliatief ondersteunend beleid. NTRK-genfusies zijn zeldzaam in de veelvoorkomende tumorsoorten (0,3 tot 1 procent), maar worden in een hoge frequentie (93 tot 100 procent) aangetoond in enkele zeldzame tumorsoorten, waaronder infantiel fibrosarcoom, congenitaal mesoblastisch nefroom, secretoir carcinoom van de borst en secretiecarcinoom van de speekselklier (MASC).
3. Methode en kwaliteit van de studie
De werkzaamheid van entrectinib is onderzocht in een gepoolde analyse met volwassen patiënten met een gemetastaseerde of lokaal uitgebreide NTRK-genfusiepositieve solide maligniteit afkomstig uit 3 studies:
- ALKA-372-001: een fase I-studie verricht in 2 centra;
- STARTRK-1: een fase I-studie verricht in 10 centra;
- STARTRK-2: een fase II-studie, ten tijde van de analyse nog lopende in meer dan 150 centra in 15 landen.
De aanwezigheid van een NRTK-genfusie werd lokaal en/of centraal bepaald. In de studies werden ook patiënten met een ROS1- of ALK-genherschikking geïncludeerd. Deze patiënten zijn niet geïncludeerd in de nu te bespreken effectiviteitsanalyses.
De veiligheid van entrectinib is onderzocht in een gepoolde analyse met alle patiënten uit de 3 eerdergenoemde studies die ten minste 1 dosis entrectinib hebben ontvangen, en een vierde studie, de fase I-studie STARTRK-NG, met patiënten variërend in leeftijd van 4,9 tot 20 jaar en een tumor met een NTRK-, ROS1- of ALK-genfusie, een neuroblastoom, een primaire hersentumor of een extracraniële CZS-tumor (non-neuroblastoom).
Om voor inclusie in de gepoolde effectiviteitsanalyse in aanmerking te komen dienden patiënten een ECOG-performancestatus van 0 tot 2, een levensverwachting van ten minste 3 maanden (ALKA-372-001 en STARTRK-1) of ten minste 4 weken (STARTRK-2), goede orgaanfuncties en meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 te hebben. Geïncludeerde patiënten moesten ten minste 1 dosis entrectinib van ten minste 600 mg hebben ontvangen en mochten niet eerder behandeld zijn met een selectieve NTRK-blokker. Patiënten met een CZS-lokalisatie konden worden geïncludeerd als zij asymptomatisch waren, of als de symptomen na behandeling onder controle waren. Het gebruik van steroïden in stabiele of afnemende doseringen was toegestaan. Geëxcludeerd werden patiënten met een tweede maligniteit, een verlengde QTc-tijd, actieve infecties, gastro-intestinale ziekte, interstitiële longziekte, interstitiële fibrose, perifere neuropathie van graad 2 of hoger of in het verleden een tyrosinekinase-geïnduceerde pneumonitis.
Entrectinib werd initieel, in de 2 fase I-studies, gegeven in een continue of intermitterende eenmaal daagse dosering variërend van 100 mg tot 1.600 mg per os. De gekozen dosering in de fase II-studie STARTRK-2 was eenmaal daags 600 mg continu. De behandeling met entrectinib werd gecontinueerd tot aan gedocumenteerde radiografische progressie, onaanvaardbare toxiciteit of terugtrekken uit de studie door de patiënt. Dosisreducties (maximaal 2) en onderbreking van de behandeling (maximaal 28 dagen) waren toegestaan.
De coprimaire eindpunten van de geïntegreerde analysewaren objectieve responskans (ORR) en responsduur (DoR) bepaald middels geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling. Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) bepaald middels geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling, totale overleving (OS), kans op klinisch voordeel (complete respons, partiële respons of stabiele ziekte tot ten minste 6 maanden na de eerste gift entrectinib), tijd tot progressie in het CZS en veiligheid. Aanvullende, vooraf gedefinieerde, secundaire eindpunten voor de groep patiënten met CZS-ziekte bij inclusie waren intracraniële responskans, intracraniële responsduur en intracraniële PFS bepaald middels geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling.
Responsevaluatie met CT of MRI (inclusief hersenscans) vond plaats voor start van de behandeling, na 4 weken behandeling en vervolgens elke 8 weken tot ziekteprogressie (of bij klinische achteruitgang of beëindiging van de behandeling als er niet was geëvalueerd in de 4 weken hieraan voorafgaand). Bij patiënten zonder CZS-lokalisatie bij start van de behandeling werd nadien alleen op indicatie een hersenscan gemaakt. Alle beeldvorming werd lokaal en centraal (geblindeerd en onafhankelijk) beoordeeld volgens RECIST 1.1. Iedere respons werd bevestigd ten minste 4 weken na het vaststellen van de initiële respons. Toxiciteit werd gemeten bij elk patiëntencontact met CTCAE 4.03. Bij een verwachte ORR van ten minste 60 procent waren 56 patiënten nodig om een ondergrens van het tweezijdige 95% betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) voor ORR van ten minste 30 procent aan te kunnen tonen. Een ORR van meer dan 30 procent werd beschouwd als klinisch relevant. DoR is een tweede primair eindpunt, maar er wordt niet vermeld welke responsduur statistisch dan wel klinisch significant wordt geacht.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Vanuit de 3 genoemde studies werden 54 patiënten met een NRTK-genfusiepositieve maligniteit geïncludeerd voor de geïntegreerde effectiviteitsanalyse: 51 vanuit de STARTRK-2-studie, 2 vanuit de STARTRK-1-studie en 1 vanuit de ALKA-372-001-studie. In totaal 3 patiënten ontvingen 1 dosis entrectinib hoger dan 600 mg per dag. Inclusie van patiënten in de STARTRK-2-studie werd in november 2015 gestart. Data tot 31 mei 2018 werden meegenomen in de effectiviteitsanalyse. De mediane followupduur was 12,9 maanden.
De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 58 jaar, 48 patiënten (89 procent) hadden een performancestatus van 0 of 1, 12 patiënten (22 procent) hadden CZS-gelokaliseerde ziekte bij start van de behandeling en 34 patiënten (63 procent) waren voorafgaand behandeld met 1 of meer lijnen systeemtherapie. De geïncludeerde patiënten hadden 10 verschillende kankerdiagnoses waaronder sarcoom (n = 13), NSCLC (n = 10), MASC-tumor (n = 7) en mammacarcinoom (n = 6). De meeste tumoren hadden een NTRK1- of NTRK3-genfusie en één tumor had een NTRK2-genfusie.
Van de 54 patiënten in de effectiviteitsanalyse hadden 31 patiënten respons middels onafhankelijke centrale beoordeling (ORR: 57 procent [95%-BI: 43,2-70,8]). Een complete respons hadden 4 patiënten (7 procent) en een partiële respons 27 patiënten (50 procent). In totaal 9 patiënten (17 procent) hadden stabiele ziekte als beste respons. Respons trad op onafhankelijk van tumortype en type genfusie (de enige tumor met een NTRK2-genfusie toonde geen respons). De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was 10 maanden (95%-BI: 7,1-niet bereikt). De mediane PFS was 11 maanden (95%-BI: 8,0-14,9). De mediane OS was 21 maanden (95%-BI: 14,9-niet bereikt).
In de subgroep van 12 patiënten met in het CZS gelokaliseerde ziekte bij diagnose hadden 6 patiënten (50 procent) een partiële respons en 4 patiënten (33 procent) stabiele ziekte bij onafhankelijke centrale beoordeling. De mediane intracraniële responsduur in deze subgroep was niet bereikt (95%-BI: 5,0 maanden-niet bereikt). De veiligheidsanalyse werd verricht in twee populaties: een NTRK-positieve populatie met 68 patiënten vanuit de ALKA-372-001-, de STARTRK-1- en de STARTRK-2-studie die ten minste 1 dosis entrectinib hadden ontvangen en een populatie bestaande uit alle 355 patiënten behandeld met ten minste 1 dosis entrectinib afkomstig uit één van de eerdergenoemde studies of uit de pediatrische STARTRK-NG-studie.
De mediane behandelduur was 7,85 maanden in de NTRK-positieve populatie en 5,8 maanden in de totale populatie. De meest voorkomende bijwerkingen in beide populaties waren mild (graad 1-2). Ernstige bijwerkingen (graad 3-4) traden weinig op. Het aantal patiënten in de twee populaties met bijwerkingen van graad 3 of 4 wordt in de publicatie niet vermeld. In de NTRK-positieve populatie hadden 7 patiënten (10 procent) een serious adverse event (SAE) en 30 patiënten (9 procent) in de totale populatie. Bij 3 patiënten (4 procent) in de NTRK-fusiepositieve populatie en bij 14 patiënten (4 procent) in de totale populatie waren deze SAE’s gerelateerd aan de behandeling. De meest gerapporteerde bijwerkingen van graad 3 of 4 gerelateerd aan de behandeling met entrectinib (percentage NTRK-positieve populatie en percentage totale populatie) waren anemie (12 en 5 procent), toename in gewicht (10 en 5 procent) en vermoeidheid (7 en 3 procent). Tijdens behandeling met entrectinib zijn 6 patiënten (9 procent) in de NTRK-positieve populatie en 20 patiënten (6 procent) in de totale populatie overleden. Bij geen van deze patiënten werd het overlijden gerelateerd aan de entrectinib. Bij 27 patiënten (40 procent) in de NTRK-positieve populatie en 97 patiënten (27 procent) in de totale populatie werd de dosis entrectinib verlaagd vanwege bijwerkingen. Bij 4 procent van de patiënten in beide populaties werd de entrectinib vanwege bijwerkingen gestaakt.