Pembrolizumab als tweede- of hogerelijnsbehandeling van een irresectabel of gemetastaseerd microsatellietinstabiel coloncarcinoom

Inleiding

Tumoren met een mismatch repair-deficiëntie (dMMR) hebben als karakteristieke eigenschap hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H), wat kan dat leiden tot frequente somatische mutaties en een immuunreactie die beïnvloed kan worden door immuunmodulerende therapieën.¹
Elk jaar wordt in Nederland bij ongeveer 13.000 patiënten de diagnose colorectaal carcinoom (CRC) gesteld. Ongeveer 20 procent van de patiënten heeft stadium IV-ziekte op het moment van diagnose en ongeveer 40 procent van alle patiënten overlijdt uiteindelijk aan de gevolgen van een CRC. De prevalentie van dMMR bij patiënten met een CRC varieert tussen de 5 en 20 procent, afhankelijk van het stadium en etniciteit van de onderzochte populatie.²
In 2021 werd pembrolizumab geregistreerd als eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd dMMR of MSI-H colorectaal carcinoom op basis van de KEYNOTE-177-studie waarbij, na een mediane follow-up van 32,4 maanden, een statistisch significant betere PFS werd gezien na palliatieve eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab dan na standaard chemotherapeutische behandeling (HR: 0,60 [95%BI: 0,45-0,80]; P = 0,0002).³
Pembrolizumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de immune-checkpoint programmed death-1 receptor (PD-1-receptor) op Tcellen met aangetoonde antitumoractiviteit in diverse kankersoorten.
In de hier te bespreken KEYNOTE-164-studie wordt behandeling met pembrolizumab vanaf de tweede lijn onderzocht bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd microsatellietinstabiel of MMR-deficiënt (MSI-H/dMMR) colorectaal carcinoom.
De EMA heeft pembrolizumab, naast de eerdere goedkeuring voor eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd microsatellietinstabiel colorectaal carcinoom, goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom na eerdere 5-FU-bevattende systeembehandeling.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

In de KEYNOTE-164-studie werd pembrolizumab onderzocht in twee cohorten, bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd MSI-H of dMMR colorectaal carcinoom en progressie na respectievelijk een of meer (cohort B) of twee of meer (cohort A) lijnen standaard palliatieve chemotherapie.⁴

2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie

Er is een sterke biologische rationale voor het toepassen van immuuntherapie bij patiënten met MSI-H/dMM-Rtumoren. Bij veel tumorsoorten komt MSI-H/dMMR niet vaak voor, wat maakt dat elk tumorspecifieke subgroep te klein is voor een adequate vergelijkende studie. In het geval van het veel voorkomend colorectaal carcinoom komt een MSI-H/dMMR bij ongeveer 10 procent van de patiënten voor. Na 1 – 2 lijnen palliatieve chemotherapie voor het colorectaal carcinoom zijn er in vele gevallen nog systemische behandelopties en zou een gerandomiseerd onderzoek met een adequate controlegroep een optie moeten zijn voor deze niet zo zeldzame indicatie

3. Methode en kwaliteit van de studie

De KEYNOTE-164-studie is een open label, niet gerandomiseerd, single arm fase II-studie voor patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom en ziekteprogressie na standaard systemische palliatieve behandeling.
In cohort A werden patiënten met progressie na twee of meer lijnen behandeling met 5-FU, oxaliplatine en irinotecan, met of zonder anti-EGFR- en anti-VEGF-antilichamen, geïncludeerd. In cohort B werden patiënten met progressie na een of meer lijnen behandeling met 5-FU en oxaliplatine of 5-FU met irinotecan, met of zonder anti-EGFR- en anti-VEGF-antilichamen, geïncludeerd.
Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1, goede orgaanfuncties en meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 te hebben. Patiënten mochten niet eerder behandeld zijn met een PD-1/PD-L1-remmer. Patiënten mochten eerder behandeld zijn met chemotherapie, radiotherapie of een tyrosinekinaseremmer, maar deze behandeling moest ten minste 2 weken voor randomisatie zijn afgerond en er mochten geen bijwerkingen meer van zijn.
De volgende patiëntencategorieën werden geëxcludeerd: patiënten die kort ervoor (≤ 4 weken) behandeld waren in studieverband, met symptomatische metastasen in het centraal zenuwstelsel, actieve auto-immuunziekten, actieve infectie waarvoor behandeling nodig was, actieve virale hepatitis, hiv-infectie en immuundeficiëntie of actieve behandeling met immunosuppressiva of steroïden (gelijkwaardig aan > 10 mg prednisolon per dag).
Pembrolizumab werd in een dosering van 200 mg i.v. iedere 3 weken gegeven met een maximum van 35 cycli (2 jaar), tot ziekteprogressie, onacceptabele bijwerkingen of het intrekken van toestemming. Indien er sprake was van een bevestigde complete respons na 8 cycli pembrolizumab, met nog tenminste 2 cycli na een complete respons, mochten patiënten de behandeling staken. In het geval van progressie na eerdere respons en staken van de behandeling mocht de behandeling voor maximaal 17 cycli (1 jaar) opnieuw gegeven worden.
Het primaire eindpunt van de studie was het percentage patiënten met een bevestigde complete of partiële respons (ORR) op basis van RECIST 1.1 vastgesteld door centrale beoordeling. Secundaire eindpunten waren responsduur (DoR), ziektecontrole (DCR) gedefinieerd als complete of partiële respons of stabiele ziekte gedurende ten minste 24 weken, progressievrije overleving (PFS), overleving (OS) en veiligheid van de behandeling.
Effectiviteit werd getest in de intention to treat-populatie en veiligheid werd getest in alle behandelde patiënten. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.0. Tumormetingen werden gedaan met een CT- of MRI-scan van thorax en abdomen bij start, vervolgens iedere 9 weken gedurende de behandeling, tot ziekteprogressie, start nieuwe behandeling of intrekken van toestemming. De MMR-status van de tumor werd centraal bepaald aan de hand van immuunhistochemie van de eiwitten MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 of microsatellietinstabiliteit op basis van PCRanalyse van de nucleotiden BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 en MONO-27.
Cohort A en B zijn onafhankelijk van elkaar geanalyseerd. Voor cohort A werd een ORR van 35 procent verwacht en waren 60 patiënten nodig om een ORR van minder dan 15 procent uit te sluiten met 93 procent power. Het daarvoor minimaal benodigde aantal responders was 16 (26,7 procent van 60) met een eenzijdige alfa van 2,5 procent. Voor cohort B werd geen power gespecificeerd, maar werd met 60 patiënten en ten minste 19 responders een 95%ondergrens van ten minste 20 procent als succes gezien.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen september 2015 en september 2017 werden 124 patiënten met een MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom door 128 centra in 7 landen geïncludeerd: 61 patiënten in cohort A (≥ 2 eerdere behandelingen) en 63 patiënten in cohort B (≥ 1 eerdere behandeling). Op het moment van analyse (data cutoff 4 september 2018) bedroeg de mediane follow-up 31,3 maanden (range: 0,2 – 35,6) voor patiënten in cohort A en 24,2 maanden (range 0,1 – 27,1 maanden) voor patiënten in cohort B. Op het moment van de data cutoff waren alle patiënten in cohort A en 53 patiënten in cohort B met de behandeling gestopt, waarvan respectievelijk 21 (34 procent) en 11 (17 procent) vanwege afronden van 35 cycli pembrolizumab, 29 (48 procent) en 27 (43 procent) vanwege progressieve ziekte en 5 (8 procent) en 4 (6 procent) vanwege bijwerkingen. Respectievelijk 6 (10 procent) en 11 (17 procent) patiënten zijn gestopt op hun eigen verzoek of op besluit van de behandelend arts.
De gemiddelde leeftijd van patiënten was respectievelijk 53 en 59 jaar in cohort A en B en respectievelijk 48 en 35 procent van de patiënten hadden een ECOG-performancestatus van 0. Ruim 50 procent van de patiënten was man en ongeveer 70 procent was Kaukasisch. Respectievelijk 90 en 62 procent van de patiënten in cohort A en B had voorafgaand één behandellijn gekregen en 56 en 70 procent van de patiënten had voorafgaand al twee of meer behandellijnen gekregen (waarbij adjuvante behandeling als 1 lijn telde). Bij respectievelijk 26 en 35 procent van de patiënten bevatte de tumor een KRAS-mutatie en bij 15 en 8 procent bevatte de tumor een BRAF-mutatie.
Het primaire eindpunt, ORR, bepaald middels onafhankelijke centrale beoordeling, bedroeg 33 procent, zowel in cohort A (95%-BI: 21 – 46) als in cohort B (95%-BI: 22 – 46). Een complete respons werd bevestigd bij respectievelijk 2 en 5 patiënten en een partiële respons werd gezien bij respectievelijk 18 en 16 patiënten in cohort A en B. Stabiele ziekte (gedurende ≥ 24 weken) werd bij respectievelijk 11 (18 procent) en 15 (24 procent) van de patiënten gezien, resulterend in een DCR van 51 (95%-BI: 38 – 64) en 57 procent (95%-BI: 44 – 70). In cohort A was de gemiddelde tijd tot respons 4,3 maanden (range: 1,8 – 24,9) en de mediane responsduur was nog niet bereikt (range 6,2 – 31,3+). In cohort B was de gemiddelde tijd tot respons 3,9 maanden (range: 1,8 – 12,5) en de mediane responsduur nog niet bereikt (range 4,4 – 23,6+).
Responsanalyse op basis van lijn van behandeling en tumortype toonden geen verschillen. Respons werd gezien bij patiënten onafhankelijk van het aantal eerdere behandellijnen en onafhankelijk van de RAS- en RAF-mutatiestatus. Op het moment van analyse hadden 42 (69 procent) en 39 (62 procent) van de patiënten in respectievelijk cohort A en B progressieve ziekte. De mediane PFS bedroeg 2,3 (95%-BI: 2,1 – 8,1) en 4,1 (95%-BI: 2,1 – 18,9) maanden in respectievelijk cohort A en B en de geschatte 1- en 2-jaars PFS was 34 en 31 procent voor cohort A en 41 en 37 procent voor cohort B. De mediane OS in cohort A was 31,4 maanden (95%-BI: 21,4 – niet bereikt) en niet bereikt (95%-BI: 19,2 – niet bereikt) in cohort B. De geschatte 1- en 2-jaars OS was 72 en 55 procent voor cohort A en 76 en 63 procent voor cohort B. Alle 124 geïncludeerde patiënten zijn behandeld met ten minste één dosis pembrolizumab. Het bijwerkingenprofiel van pembrolizumab was vergelijkbaar met wat eerder is waargenomen. Ernstige bijwerkingen (graad 3-4) kwamen bij 18 (14,5 procent) van de patiënten voor. In totaal moesten 4 patiënten therapie met pembrolizumab ten gevolge van bijwerkingen staken, 3 vanwege pneumonitis en 1 vanwege hepatitis.

Discussie

In de niet-gerandomiseerde, single arm KEYNOTE-164-studie, bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC), waarbij er sprake is van hoge microsatellietinstabiliteit of een MMR-deficiëntie, werd de effectiviteit van pembrolizumab onderzocht. In cohort A en cohort B moesten patiënten ziekteprogressie na respectievelijk minstens 1 en 2 eerdere behandellijnen hebben. Gemiddeld betrof het zwaar voorbehandelde patiënten, in cohort A en in cohort B hadden respectievelijk 90 en 62 procent van de patiënten minstens 2 lijnen systeembehandeling ontvangen.
Na een mediane follow-up van respectievelijk 31,3 en 24,2 maanden in cohort A en B was de ORR 33 procent in beide groepen. De ziektecontrole was respectievelijk 51 en 57 procent. De mediane responsduur was niet bereikt maar de geschatte 1-jaars DoR was > 95 procent in beide cohorten. De gemiddelde tijd tot respons was ongeveer 4 maanden en de responskans lijkt niet afhankelijk te zijn van lijn van behandeling of de RAS-/RAF-mutatiestatus van de tumor. Dit is conform de bevindingen van andere studies met immuuntherapie bij het gemetastaseerd colorectaal carcinoom.⁵ Het percentage patiënten met een BRAF-gemuteerde tumor, waarvan het genotype niet is vermeld (V600E of non-V600E), is opvallend laag voor tumoren met een MSI-H/dMMR-profiel, maar dat wordt (mede) verklaard door het feit dat bij respectievelijk 24 en 29 patiënten de BRAF-status niet bepaald kon worden.
Het in deze studie beschreven bijwerkingenprofiel van pembrolizumab komt overeen met wat bekend is van andere studies. De behandeling wordt over het algemeen goed verdragen en de bijwerkingen zijn hanteerbaar.
Het colorectaal carcinoom komt frequent voor. Van deze patiënten heeft ongeveer 10 procent een MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom, wat betekent dat deze indicatie niet als zeldzaam beschouwd kan worden en dat een studie met een passende controlegroep uitgevoerd had moeten worden. De KEYNOTE-164-studie voldoet om die redenen niet aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies, en derhalve kan cieBOM geen advies geven op basis van deze studie.

5. Kosten

De behandeling met pembrolizumab 200 mg kost 5.721 euro per behandelcyclus van 21 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. 1 november 2022). De mediane behandelduur was niet bereikt waardoor de gemiddelde extra medicatiekosten niet betrouwbaar berekend kunnen worden.

Conclusie

Bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom, en waarbij patiënten minstens één eerder systemisch 5-FU-bevattende behandeling hebben ontvangen, resulteert behandeling met pembrolizumab in een ORR van 33 procent (95%-BI: 21-46). De gemiddelde responsduur was niet bereikt maar werd geschat op 12 maanden of langer bij 95 procent van de patiënten met respons.
Door het ontbreken van een controlegroep bij een niet-zeldzame indicatie kan cieBOM de KEYNOTE-164-studie niet inhoudelijk beoordelen op basis van PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies.