1. Kankersoort en lijn van behandeling
De EMA heeft nivolumab geregistreerd als adjuvante behandeling voor volwassenen met spierinvasief urotheelcelcarcinoom met een PD-L1-tumorcelexpressie van ten minste 1 procent, met een hoog risico op recidief na radicale resectie.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In Nederland wordt aan patiënten met een spierinvasief urotheelcelcarcinoom geen standaard systemische adjuvante behandeling gegeven. Hiermee voldoet de standaardgroep in deze studie aan de referentiebehandeling in Nederland.
3. Methode en kwaliteit van de studie
CheckMate 274 is een dubbelblind gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een volledig gereseceerd, histologisch bewezen urotheelcelcarcinoom van de blaas of hogere urinewegen, met een hoog risico op recidief. Een hoog risico op recidief werd gedefinieerd als pT3-, pT4a- of pN+-ziekte bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie konden krijgen of weigerden, en ypT2- tot en met ypT4a- of ypN+-ziekte bij patiënten die wel cisplatinebevattende neoadjuvante chemotherapie hadden gekregen. De operatie moest radicaal zijn (R0) en binnen 120 dagen voorafgaand aan randomisatie uitgevoerd zijn. Er moest voldoende tumorweefsel aanwezig zijn voor translationeel onderzoek. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn, een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben, goede orgaanfuncties te hebben en ziektevrij te zijn op basis van beeldvormend onderzoek uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Beeldvormend onderzoek bestond uit een CT-scan van de thorax en een CT- of MRI-scan van het abdomen en pelvis. Patiënten met een urotheelcelcarcinoom van de hoge urinewegen en intacte
urineblaas moesten ook een cystoscopie voorafgaand aan randomisatie ondergaan. Patiënten die behandeld waren met neoadjuvante chemotherapie moesten goed hersteld
zijn van de cisplatine-gerelateerde bijwerkingen. De volgende patiëntencategorieën werden geëxcludeerd: andere bijkomende maligniteit met behandelindicatie, andere grote chirurgische ingreep binnen 4 weken van randomisatie, eerdere systemische behandeling of radiotherapie voor urotheelcelcarcinoom, symptomatische metastasen van het centraal zenuwstelsel, actieve auto-immuunziekten, actieve pneumonitis, actieve infectie
waarvoor behandeling nodig is, actieve virale hepatitis, hiv-infectie en immuundeficiëntie of actieve behandeling met immunosuppressiva of steroïden (gelijkwaardig aan > 10 mg
prednisolon per dag). Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met nivolumab of placebo. De behandeling werd gestratificeerd naar PD-L1-tumorcelexpressie (≥ 1 versus < 1 procent of onbekend), lymfekliermetastasering (N+ versus N0 of NX bij < 10 onderzochte lymfeklieren versus N0 bij ≥ 10 onderzochte lymfeklieren) en gebruik van cisplatine-bevattende neoadjuvante chemotherapie (ja versus nee). Nivolumab of placebo moest binnen 3 dagen na randomisatie starten en werd in de dosering van 240 mg iedere 2 weken i.v. toegediend. Dosisreductie werd niet toegestaan, maar in het geval van bijwerkingen was uitstel mogelijk. De behandeling werd gestaakt bij recidiefziekte, klinische verslechtering van de conditie van de patiënt, om veiligheidsredenen, vanwege het starten van een andere oncologische behandeling of bij het intrekken van toestemming. Nivolumab werd voor een maximale duur van 1 jaar gegeven.
De twee primaire eindpunten van de studie waren ziektevrije overleving (DFS) in zowel de gehele studiepopulatie (intention to treat [ITT]) als in de subgroep van patiënten met een PD-L1-positieve tumor (tumorcelexpressie ≥ 1 procent). DFS werd gedefinieerd als tijd tussen randomisatie en het optreden van een lokaal recidief (binnen of buiten de urinewegen), metastasen op afstand of overlijden. Lokaal recidief buiten de urinewegen werd gedefinieerd als recidief in de weke delen in het bekken of in de lymfeklieren onder
de aortabifurcatie. DFS werd bepaald door de onderzoeker. Secundaire eindpunten waren overleving (OS), ziektespecifieke overleving (DSS), overleving zonder metastasen op afstand (DMFS) en DFS waarbij een recidief binnen de urinewegen werd geëxcludeerd. Andere eindpunten waren veiligheid van de behandeling, bijwerkingen en kwaliteit van leven in zowel de ITT-populatie als in de subgroep met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTCAE 4.0. Een CT- of MRI-scan van thorax, abdomen en bekken voor evaluatie werd bij start en vervolgens iedere 12 weken voor de eerste 96 weken, of tot ziekterecidief, start nieuwe behandeling of intrekken van toestemming, en vervolgens iedere 16 weken tot week 160 en nadien iedere 24 weken voor in totaal 5 jaar, gemaakt. Patiënten met een urotheelcelcarcinoom van de hoge urinewegen en intacte urineblaas moesten ook iedere 12 weken in het eerste jaar, iedere 24 weken in het tweede jaar en nadien jaarlijks een cystoscopie ondergaan. De PD-L1-tumorcelexpressie werd bepaald met de assay PD-L1 IHC 288 pharmDx (DAKO). Kwaliteit van leven werd als exploratief eindpunt geanalyseerd met behulp van de vragenlijsten European Organisation for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life 30 (EORTC QLQC30) en de EuroQol Group 5Dimension 3Level
(EQ-5D-3L).
Resultaten CheckMate 274-studie afgezet tegen PASKWIL-criteria.
Adjuvant, effectiviteit
- primair eindpunt
- winst ziektevrije overleving (HR < 0,7)
|
ziektevrije overleving mediane follow-up: 20,9 maanden HR populatie PD-L1 ≥ 1%: 0,55 (98,72%-BI: 0,35-0,85); P < 0,001
|
+
|
ESMO-MCBS-gradering |
|
A |
Bijwerkingen
- lethaal < 5%
- acuut, ernstig < 25%
- chronisch beperkend
|
Nivolumab
1% 42,7%
|
Placebo
0 36,8%
|
+ +
|
Kwaliteit van leven
|
Geen verschil
|
+
|
Impact van behandeling
|
Geen ernstige impact
|
+
|
Bewijskracht |
1 fase III-studie |
|
Medicijnkosten
- kosten per 28 dagen
- totale behandelkosten
|
Nivolumab
€ 5.298 € 52.977
|
Placebo
geen geen
|
|
In het ontwerp van de studie waren er 700 patiënten en 410 events nodig om met 87 procent power en een tweezijdige van 0,025 een hazard ratio (HR) van 0,72 voor ziekterecidief of overlijden in de gehele populatie vast te kunnen stellen, wat zou resulteren in een DFS-verlenging van ongeveer 4,5 maanden: van de verwachte 12 maanden in de placebogroep naar 16,5 maanden voor de nivolumabgroep. Voor de patiënten met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger waren ongeveer 162 events nodig om met ongeveer 80 procent power en een tweezijdige alfa van 0,025 een HR van 0,61 vast te kunnen stellen. Er werd gebruikgemaakt van de gestratificeerde log-ranktest voor de verschillen tussen de behandelgroepen; DFS en OS werden met de KaplanMeier-methode geëvalueerd en HR en 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) werden geschat
middels een Coxregressiemodel. De primaire eindpunten DFS in de ITT-populatie en in de groep patiënten met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger werden hiërarchisch
geanalyseerd. Inclusie voor patiënten met urotheelcelcarcinoom van de hogere urinewegen werd beperkt tot 20 procent van de totale studiepopulatie. Voor het eindpunt DFS beschreef het protocol één interimanalyse na 85 procent events. Voor OS waren twee interimanalyses voorzien na ongeveer 57 en 75 procent van het beoogde aantal OS-events (404), en een finale analyse voor OS. De finale analyse voor het primaire eindpunt DFS en de tweede interim-analyse voor OS zal plaatsvinden 60 maanden na randomisatie van de eerste patiënt uitgaande van 43 maanden recruitment en 17 maanden minimale
follow-up. De in dit artikel gerapporteerde data zijn afkomstig van de eerste interim-analyse voor DFS. De grens voor een statistisch significante DFS bij deze interim-analyse
is 0,01784 voor de ITTpopulatie en 0,01282 voor de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Tussen april 2016 en januari 2020 werden 1.075 patiënten gescreend door 156 centra in 29 landen en vervolgens werden 709 patiënten gerandomiseerd: 353 patiënten in de
nivolumabgroep en 356 patiënten in de placebogroep. Op het moment van de geplande interim-analyse van het primaire eindpunt (augustus 2020) bedroeg de mediane follow-up 20,9 maanden (range: 0,1-48,3) in de nivolumabgroep versus 19,5 maanden (range: 0-50) in de placebogroep en waren er 374 patiënten met een event, waarvan 235 met
één of meer metastasen op afstand en 24 overlijdens. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 65 jaar, ongeveer driekwart van de patiënten was man, 63 procent had een ECOG-performancestatus 0, 75 procent was Kaukasisch en 22 procent Aziatisch. Bij ongeveer 80 procent van de patiënten ging het om blaascarcinoom en 20 procent had een urotheelcelcarcinoom van de hoge urinewegen. 43 procent van de patiënten had cisplatine-bevattende neoadjuvante chemotherapie gekregen. Ongeveer 90 procent van de patiënten had een pT3- of pT4tumor zonder lymfekliermetastasen, 20 procent had pN1, 27 procent pN2 of pN3 en 40 procent van de patiënten had een PD-L1- expressie van 1 procent of hoger.
DFS was significant beter in de nivolumabgroep dan in de placebogroep in zowel de ITT-populatie, met een HR van 0,70 (98,22%-BI: 0,55-0,90; P < 0,001), als in de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger, met een HR van 0,55 (98,72%-BI: 0,35-0,85; P < 0,001). Voor de ITT-populatie was de mediane DFS voor de nivolumabgroep en de placebogroep respectievelijk 20,8 maanden (95%-BI: 16,5-27,6) en 10,8 maanden (95%-BI: 8,3-13,9) (Δ 10 maanden). De 1-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 62,8
procent (95%-BI: 57,3-67,8) en 46,6 procent (95%-BI: 41,1-51,9) in de nivolumab-groep en de placebogroep (Δ 16,2 procent) in de ITT-populatie en respectievelijk 67,2 procent
(95%-BI: 58,4-74,5) en 45,9 procent (95%-BI: 37,1-54,2) in de nivolumabgroep en de placebogroep in de populatie met een PD-L1-expressie van 1 procent of hoger (Δ 21,3 procent). Het DFS-voordeel voor nivolumab werd gezien in meerdere geplande subgroepen. Bij patiënten met een blaascarcinoom was de HR 0,62 (95%-BI: 0,49-0,78) in vergelijking met een HR van meer dan 1 voor patiënten met een urotheelcelcarcinoom van de hogere urinewegen in de ITT-alfa populatie. Voor patiënten die behandeld waren met neoadjuvante chemotherapie was het DFS-voordeel van de nivolumab groter dan bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie ontvingen: een HR van 0,52 (95%-BI: 0,38-0,71) versus een HR van 0,92 (95%-BI: 0,69-1,21). De totale overleving is nog niet matuur en zal op een later moment worden gerapporteerd.
Van de 353 patiënten in de nivolumabgroep ontvingen 351 patiënten ten minste één cyclus; hiervan staakten 187 patiënten (53,3 procent) de behandeling voortijdig, 90 patiënten vanwege ziekterecidief en 49 patiënten (12,8 procent) vanwege bijwerkingen. Deze bijwerkingen betroffen pneumonitis (1,7 procent), huiduitslag (1,1 procent), colitis (0,9 procent) en ALAT-/ASATstijging (0,9 procent). Van de 356 patiënten in de placebogroep ontvingen 348 patiënten ten minste één cyclus; hiervan staakten 196 patiënten (56,3 procent) de behandeling voortijdig, waaronder 147 patiënten vanwege ziekterecidief en 8 vanwege bijwerkingen. De mediane behandelduur was 8,8 maanden in de nivolumabgroep (0-12,5) en 8,2 maanden in de placebogroep (0-12,6). In totaal hadden 150 patiënten (42,7 procent) behandeld met nivolumab en 128 patiënten (36,8 procent) behandeld met placebo ten minste één bijwerking van graad 3 of hoger. In de nivolumabgroep zijn 3 patiënten overleden aan bijwerkingen van de behandeling; 2 vanwege pneumonitis en 1 ten gevolge van een darmperforatie. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger in de nivolumabgroep waren een verhoogd lipase (5,1 procent), verhoogd amylase (3,7 procent), huidreactie (1,2 procent), diarree (0,9 procent) en asthenie (0,6 procent). De meest voorkomende immuuntherapiegerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger waren colitis (0,9 procent) en pneumonitis (0,9 procent). Er is geen informatie beschikbaar over hoeveel patiënten in de nivolumabgroep steroïden als behandeling voor immuuntherapiegerelateerde bijwerkingen kregen.
Een kwaliteit van levenanalyse liet, op het moment van initiatie van behandeling, een vergelijkbare score in beide groepen zien. Tijdens en tot het einde van de behandeling (1 jaar) kon de kwaliteit van leven bij 85 procent van de patiënten geëvalueerd worden en waren de resultaten tussen de twee behandelgroepen vergelijkbaar.