Eerstelijns combinatiebehandeling met lenvatinib en pembrolizumab bij het gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom

Inleiding

Het behandelarsenaal voor gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) is in de laatste paar jaar fors gegroeid. De 5-jaarsoverleving van alle (dus ook niet-gemetastaseerde) RCC-patiënten in Nederland is tussen 2005 en 2015 gestegen van 54 naar 66 procent.¹ Veel RCC-patiënten hebben een indolent beloop zonder behandelindicatie. Als er wél een indicatie voor systemische behandeling is, dan wordt in de eerste lijn bij patiënten met een goede prognose volgens de risicoscore van het International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC)² in Nederland meestal een tyrosinekinaseremmer (TKI) gebruikt (sunitinib of pazopanib). Voor patiënten met een intermediaire of slechte prognose volgens de IMDC-risicoscore wordt er vaak gekozen voor duale immuuntherapie met nivolumab en ipilimumab³. Sinds ruim een jaar kan daarnaast voor patiënten met alle IMDC-risicoscores gekozen worden voor de combinatie van axitinib met pembrolizumab⁴. Als tweedelijnsbehandeling wordt in Nederland meestal gekozen voor sunitinib, cabozantinib⁵ of nivolumab⁶. Daarnaast is de combinatie van lenvatinib met everolimus⁷ beschikbaar. De optimale behandelstrategie na eerstelijns combinatiebehandeling met immuuntherapie en TKI is niet helder door het ontbreken van studieresultaten.

In de hier te bespreken CLEAR-studie⁸ wordt behandeling met lenvatinib gecombineerd met pembrolizumab dan wel lenvatinib gecombineerd met everolimus vergeleken met sunitinibmonotherapie in de eerste lijn bij RCC-patiënten. Pembrolizumab is een zogenaamde checkpointremmer en grijpt aan op de programmed death-1 receptor (PD-1-receptor). Deze interactie zorgt voor up-regulatie van T-celactivatie. Pembrolizumab wordt als monotherapie in de dagelijkse klinische praktijk in Nederland toegepast bij melanoom, hoofdhalstumoren, urotheelcelcarcinoom, MSI-high coloncarcinoom en al dan niet in combinatie met chemotherapie bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Everolimus is een remmer van mammalian target of rapamycin (mTOR); een serinethreoninekinase waarvan de activiteit bij een aantal soorten kanker is verhoogd. Het verlaagt hiermee de hoeveelheid vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en remt de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en de gladde spiercellen van bloedvaten. Tevens verlaagt het de glycolyse in solide tumoren. Everolimus is geregistreerd voor de tweedelijnsbehandeling van RCC na eerdere behandeling met een TKI. Lenvatinib is een multitarget-TKI die met name actief is tegen VEGF- en FGF-receptoren, PDGFα, KIT en RET. De combinatie van lenvatinib en everolimus is door de commissie BOM positief beoordeeld voor tweedelijnsbehandeling van RCC na progressie onder een TKI⁷.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Combinatiebehandeling met lenvatinib en pembrolizumab of lenvatinib en everolimus werd in deze studie onderzocht bij patiënten met een niet eerder systemisch behandeld gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC. Patiënten uit elke prognosecategorie volgens de IMDC-risicoscore konden deelnemen. De combinatie lenvatinib en pembrolizumab is geregistreerd door de EMA als eerstelijnsbehandeling bij gevorderd RCC. De combinatie lenvatinib en everolimus is door de EMA alleen geregistreerd voor tweedelijnsbehandeling na eerdere TKI, maar niet voor eerstelijnsbehandeling zoals in de CLEAR-studie is onderzocht.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de CLEAR-studie wordt eerstelijns palliatieve behandeling met lenvatinib en pembrolizumab of lenvatinib en everolimus vergeleken met sunitinib. In Nederland wordt bij gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC in de eerste lijn een TKI gegeven (sunitinib of pazopanib) aan patiënten met een goede prognose volgens de IMDC-risicoscore, en een combinatie van nivolumab en ipilimumab aan patiënten met een intermediaire of slechte prognose, mits er geen contraindicatie is voor combinatieimmuuntherapie. Ook kan onafhankelijk van de IMDC-risicoscore gekozen worden voor pembrolizumab met axitinib.

Ten tijde van de (start van) inclusie van deze studie was de standaard eerstelijnsbehandeling in Nederland voor patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC een behandeling met sunitinib of pazopanib.

3. Methode en kwaliteit van de studie

CLEAR is een gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd RCC met een heldercellige component. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn, een adequate orgaanfunctie te hebben, een goed gereguleerde bloeddruk en een Karnofskyindex van 70 of hoger. Patiënten mochten geen eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben gehad en hadden meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Er mocht geen contra-indicatie bestaan voor immuuntherapie, zoals een auto-immuunziekte.

Patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met lenvatinib en pembrolizumab, lenvatinib en everolimus of sunitinib-monotherapie. De behandeling werd gestratificeerd naar IMDC-risicogroep (goed versus intermediair versus slecht) en geografische regio (Noord-Amerika, West-Europa versus de rest van de wereld). De behandeling in de lenvatinib-pembrolizumab-groep bestond uit 1 d.d. 20 mg lenvatinib oraal in een continu schema en iedere 21 dagen 200 mg i.v. pembrolizumab. De behandeling in de lenvatinibeverolimus-groep bestond uit 1 d.d. 18 mg lenvatinib oraal en 1 d.d. 5 mg everolimus oraal in een continu schema. Sunitinib werd 1 d.d. 50 mg oraal ingenomen gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken rust in cycli van 42 dagen.

Bij toxiciteit van lenvatinib was dosisreductie toegestaan naar 14 mg, 10 mg en 8 mg per dag. Bij everolimus was reductie toegestaan naar 5 mg om de dag. Bij pembrolizumab werd de behandeling bij bijwerkingen onderbroken en kon deze herstart worden als de prednisondosis 10 mg of lager per dag was. Bij sunitinib was dosisreductie toegestaan naar 37,5 mg en vervolgens 25 mg. Als een van de twee middelen in de combinatiegroepen wegens bijwerkingen werd gestaakt, dan kon het andere middel gecontinueerd worden. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie of onacceptabele bijwerkingen.

Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST 1.1 volgens geblindeerde onafhankelijke centrale evaluatie. Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), responskans (ORR; centraal beoordeeld) en door de onderzoekers beoordeelde veiligheid en PFS. Effectiviteit werd getest in de intention-to-treat-populatie (alle gerandomiseerde patiënten). Veiligheidsanalyse werd gedaan op basis van alle patiënten die minimaal 1 dosis van de studiemedicatie innamen.

Bijwerkingen van de behandeling die optraden of verergerden tot 30 dagen na de laatste studiebehandeling werden geëvalueerd volgens CTCAE 4.03. Tumormeting werd gedaan met CT- of MRI-scan bij start en vervolgens iedere 8 weken volgens RECIST 1.1. Data over vervolgbehandeling werden verzameld in deze studie. Data ten aanzien van patient reported outcomes werden verzameld, maar deze zijn nog niet gepubliceerd.

In het ontwerp van de studie waren er 1.050 patiënten nodig voor randomisatie over de 3 behandelgroepen. Er werd uitgegaan van hetzelfde behandeleffect van lenvatinib-propembrolizumab als lenvatinibeverolimus ten opzichte van sunitinib. In de analyse werd uitgegaan van een mediane PFS van 12,3 maanden voor sunitinib; er waren 388 events (ziekteprogressie of overlijden) nodig om met 90 procent power en een tweezijdige alfa van 0,045 een hazard ratio (HR) van 0,714 voor ziekteprogressie of overlijden (PFS) vast te kunnen stellen (een verlenging van 40 procent mediane PFS naar 17,2 maanden) voor lenvatinib-pembrolizumab. Voor lenvatinib-everolimus resulteerde dit in een power van 70 procent en een tweezijdige alfa van 0,0049; deze power zou minimaal 90 procent zijn na alfa-reallocatie vanuit eerder verworpen testen. Een sequentiële benadering werd gebruikt om te corrigeren voor multipliciteit. De in dit rapport beschreven analyse is gebaseerd op de derde (geplande) interim-analyse met data-cutoff op 28 augustus 2020, waarbij er bij de in dit rapport beschreven analyse sprake was van 365 bevestigde PFS-events voor lenvatinib-pembrolizumab versus sunitinib en 396 bevestigde PFS-events voor lenvatinib-everolimus versus sunitinib.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen oktober 2016 en juli 2019 werden 1.417 patiënten gescreend en 1.069 patiënten gerandomiseerd door 200 centra in 20 landen: 355 patiënten in de lenvatinib-pembrolizumab-groep, 357 patiënten in de lenvatinib-everolimus-groep en 357 patiënten in de sunitinibgroep. Omdat er geen EMA-registratie voor eerstelijnsbehandeling met de combinatie lenvatinib-everolimus is, zullen de resultaten van deze behandelgroep verder niet worden besproken. Op het moment van PFS-analyse was de mediane follow-up voor analyse van OS 26,6 maanden. Op het moment van analyse kreeg 40,0 procent van de patiënten in de lenvatinib-pembrolizumab-groep en 18,8 procent in de sunitinibgroep nog actieve behandeling. De mediane behandelduur was 17,0 maanden (range: 0,1-39,1) in de lenvatinibp-embrolizumab-groep en 7,8 maanden (range: 0,1-37,0) in de sunitinib-groep. Uitgangskarakteristieken waren vergelijkbaar in de twee groepen: mediane leeftijd was 62 jaar en ongeveer driekwart was man. Ook de IMDCrisicoscores waren vergelijkbaar: goed 31,0 versus 34,7 procent, intermediair 53,8 versus 59,2 procent en slecht 9,3 versus 11,8 procent. Ongeveer driekwart van de patiënten had een nefrectomie gehad. Vervolgbehandelingmna staken van de studiemedicatie werd gegeven bij 54,9 procent van de patiënten in de lenvatinib-pembrolizumab-groep (TKI 50,7 procent of PD-1-/PD-L1-remmer 13,6 procent; ≥ 2 vervolglijnen bij 15,5 procent). In de sunitinib-groep kreeg 71,0 procent van de patiënten vervolgbehandeling (TKI 41,4 procent of PD-1-/PD-L1-remmer 53,1 procent; ≥ 2 vervolglijnen 26,6 procent).

Centraal beoordeelde PFS (primair eindpunt) was 14,7 maanden langer in de lenvatinib-pembrolizumab-groep dan in de sunitinib-groep: mediaan 23,9 maanden (95%-BI: 20,8-27,7) versus 9,2 maanden (95%-BI: 6,0-11,0) (HR: 0,39 [95%-BI: 0,32-0,49]; P < 0,001). Deze PFS-resultaten waren vergelijkbaar met de door de onderzoeker beoordeelde resultaten. In alle vooraf gedefinieerde subgroepen was combinatietherapie beter dan sunitinib. Na 24 maanden was 79,2 procent van de patiënten in de lenvatinib-pembrolizumab-groep in leven en 70,4 procent van de patiënten in de sunitinibgroep. Mediane OS was in geen van de groepen bereikt.

De OS was significant langer voor lenvatinib-pembrolizumab dan voor sunitinib (HR voor overlijden: 0,66 [95%-BI: 0,49-0,88]; P = 0,005). Het OS-voordeel van lenvatinib-pembrolizumab was aanwezig in vrijwel alle subgroepen, waaronder de groep patiënten met PD-L1-negatieve tumoren. In de groep met een goede prognose volgens de IMDC-risicoscore (ruim 30 procent van alle patiënten) werd het voordeel niet geobserveerd, met een HR van 1,15 (95%-BI: 0,55-2,40). Objectieve respons volgens RECIST 1.1 trad op bij 71,0 procent in de lenvatinibpembrolizumab-groep en bij 36,1 procent in de sunitinib-groep. Het relatieve risico (RR) voor respons van lenvatinib-pembrolizumab versus sunitinib was 1,97 (95%-BI: 1,69-2,29). In de lenvatinib-pembrolizumab-groep had 16,1 procent van de patiënten een complete respons (CR). Een CR werd in de sunitinib-groep bij 4,2 procombicent van de patiënten vastgesteld. De mediane responsduur bij patiënten met een bevestigde respons was 25,8 maanden (95%-BI: 22,1-27,9) in de lenvatinib-pembrolizumab-groep en 14,6 maanden (95%-BI: 9,4-16,7) in de sunitinib-groep. Bijwerkingen van alle graderingen traden op bij bijna alle patiënten in beide groepen, waarbij diarree het meest frequent voorkwam (61,4 procent in de lenvatinib-pembrolizumab-groep en 49,4 procent in de sunitinib-groep). Bijwerkingen van graad 3 of hoger traden op bij respectievelijk 82,4 en 71,8 procent van de patiënten.

Bijwerkingen van graad 3 of hoger met een incidentie van minimaal 10 procent in één van de behandelgroepen waren diarree (bij respectievelijk 9,7 en 5,3 procent), hypertensie (bij respectievelijk 27,6 en 18,8 procent), verhoogd lipase (bij respectievelijk 12,8 en 8,8 procent) en hypertriglyceridemie (bij respectievelijk 4,8 en 6,5 procent). In de lenvatinib-pembrolizumab-groep overleden 4 patiënten (1,1 procent) aan bijwerkingen (acuut nierfalen, ongecontroleerde hypertensie, complicaties van een myastheniesyndroom en complicaties van auto-immuunhepatitis). In de sunitinib-groep overleed 1 patiënt (0,3 procent) aan bijwerkingen (onbekende doodsoorzaak).
In de lenvatinib-pembrolizumab-groep traden bijwerkingen waardoor behandeling met (een van) de middelen werd gestaakt op bij 37,2 procent van de patiënten (25,6 procent lenvatinib, 28,7 procent pembrolizumab en 13,4 procent beide middelen). Lenvatinib-dosisreductie werd toegepast bij 68,8 procent van de patiënten in deze groep en bij 78,4 procent van de patiënten werd de behandeling met (een van) de middelen (tijdelijk) onderbroken. In de sunitinib-groep traden bijwerkingen waardoor behandeling werd gestaakt op bij 14,4 procent van de patiënten. Dosisreductie van sunitinib werd toegepast bij 50,3 procent van de patiënten in deze groep en bij 53,8 procent van de patiënten werd de behandeling met sunitinib (tijdelijk) onderbroken. De mediane tijd tot staken van de behandeling vanwege bijwerkingen was respectievelijk 8,97 en 4,57 maanden. Er is kwaliteit van leven (patient reported outcomes) gemeten, maar de analyse hiervan volgt in een later artikel.

Discussie

In deze internationale gerandomiseerde fase III-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt PFS bij palliatieve eerstelijnsbehandeling met lenvatinib-pembrolizumab ten opzichte van standaardbehandeling met sunitinib bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC (HR voor progressie of overlijden: 0,39 [95%-BI: 0,32-0,49]; P < 0,001). De resultaten van dit eindpunt voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.

In beide behandelgroepen komen frequent bijwerkingen voor passend bij het bekende profiel van de verschillende middelen, die in het algemeen goed te hanteren zijn in ervaren handen. Het aantal immuungerelateerde bijwerkingen bij combinatiebehandeling lijkt niet anders dan in studies waarin pembrolizumab-monotherapie werd gebruikt. Ook is het bijwerkingenprofiel van lenvatinib in de combinatie niet anders dan bekend uit monotherapiestudies. Er komt vrij veel hypertensie voor, maar dat is in het algemeen goed te behandelen. Er vond bij de patiënten in de combinatiegroep relatief vaak dosisreductie, dosisinterruptie en definitief staken plaats, wat duidt op beperkte tolerantie. De korte follow-up maakt dat de mediane OS nu nog niet bekend is.

Voor de combinatie lenvatinib-pembrolizumab is de HR in de groep met een goede prognose volgens de IMDC-risicoscore 1,15 (95%-BI: 0,55-2,40). Voor deze populatie lijkt er dan ook geen plaats voor lenvatinib-pembrolizumab. Bij de eerstelijns palliatieve behandeling voor RCC zijn er nu verschillende opties. Naast lenvatinib-pembrolizumab zijn ook de combinaties pembrolizumab-axitinib⁴ en nivolumab-ipilimumab³ positief beoordeeld door de commissie BOM. De behandeling met lenvatinib-pembrolizumab is, bij uitblijven van ernstige toxiciteit, tot aan progressie. Dit impliceert chronische (laaggradige) toxiciteit, bekend van alle chronische behandelingen met (combinaties met) TKI’s (lenvatinib, axitinib, sunitinib, pazopanib).

Bij nivolumab-ipilimumab is de behandeling in combinatie voor een korte (toxische) periode van 3 maanden (4 cycli à 3 weken) en daarna kan in het algemeen zonder ernstige bijwerkingen maandelijks nivolumab gegeven worden tot progressie. Daarnaast wordt met de combinatie lenvatinib-pembrolizumab gebruikgemaakt van twee middelen uit de twee groepen die aangetoond effectief zijn bij gemetastaseerd heldercellig RCC: VEGF-remming en PD-(L)1-blokkade. Het is bij progressie na deze duale behandeling niet duidelijk wat de meest effectieve vervolgbehandeling moet zijn. Ook is met deze resultaten niet duidelijk of sequentiële behandeling beter is dan combinatiebehandeling. De ORR bij de combinatie lenvatinib-pembrolizumab is wel indrukwekkend: 71,0 procent respons, waarbij 16,1 procent complete respons volgens RECIST 1.1. De kosten zijn (zeer) hoog: ongeveer 200.000 euro per patiënt. De trend is nu dat er met deze combinaties meer toxiciteit wordt gegenereerd in de eerste lijn met vooral PFS-winst. Deze overwegingen moeten meegenomen in de afweging welke behandeling in de eerste lijn de voorkeur behoeft.

5. Kosten

De behandeling met pembrolizumab kost bij een vaste dosis van 200 mg 5.721,12 euro per behandelcyclus van 21 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. 20 maart 2022). De totale medicatiekosten van 25 cycli (mediane behandelduur 17,0 maanden) komen daarmee op 143.028 euro. De behandeling met lenvatinib kost 64,68 euro per capsule onafhankelijk van de dosis (flat pricing) (bron: medicijnkosten.nl d.d. 20 maart 2022). Voor een dagdosis zijn (minimaal) 2 capsules nodig. De totale medicatiekosten voor lenvatinib (mediane behandelduur 17,0 maanden uitgaand van 2 capsules per dag) komen daarmee op minimaal 66.879,12 euro. De totale kosten voor lenvatinibpembrolizumab komen hiermee op 209.907 euro.
Behandeling met sunitinib kost 152,60 euro per dag voor 50 mg (bron: medicijnkosten.nl d.d. 20 maart 2022). De totale kosten (mediane behandelduur 7,8 maanden bij full dose) zijn dan 36.319 euro.

Conclusie

In de hier besproken CLEAR-studie wordt bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd heldercellig RCC een statistisch significant langere PFS gezien na eerstelijns palliatieve behandeling met lenvatinib-pembrolizumab dan na sunitinib: mediaan 23,9 maanden (95%-BI: 20,8-27,7) versus 9,2 maanden (95%-BI: 6,0-11,0) (HR: 0,39 [95%-BI: 0,32- 0,49]; P < 0,001). Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling. Er is voor deze behandeling sprake van zeer hoge kosten van ongeveer 200.000 euro per patiënt.