Aanpassingen aan patiëntenpopulaties, uitkomstmaat en studiearmen, zwart lakken van passages in aanhangende protocoldocumenten – Anke Richters ontdekte het in een onderzoek naar 38 rct’s. Richters (epidemioloog, blaaskankeronderzoeker IKNL) keek met collega’s naar rct’s met immuuntherapie bij blaas-, nier- en longkanker en kwam er tot haar verbazing achter dat 63 procent van de rct’s minimaal één primair eindpunt had veranderd, waarvan er slechts een derde melding maakte en daarvan iets meer dan de helft daadwerkelijk met onderbouwing.
Gevolgen voor de klinische praktijk
‘Aanpassingen zijn niet per se kwalijk te noemen natuurlijk, zolang men zich maar houdt aan de CONSORT-richtlijnen, waarin staat hoe je moet rapporteren over aanpassingen en eindpunten’, aldus Richters. ‘Verder is de consensus binnen de beroepsgroep dat je aanpassingen van eindpunten maar sporadisch zou verwachten – 63 procent is wel iets meer dan uitzonderlijk. Het zou minder vaak moeten voorkomen en dan ook altijd onderbouwd.’ Dat laatste is iets wat nu nog nauwelijks gebeurt. En wat vooral zorgwekkend is: aanpassing van eindpunten kan uiteindelijk consequenties hebben voor behandeling van patiënten, hoewel er altijd nog een beoordeling van de EMA tussen zit. Een voorbeeld: in de CheckMate 9ER-studie met alleen intermediate- en poor risk-patiënten werden later ook favorable risk-patiënten toegevoegd. Doordat die laatste groep meedeed, mogen nivolumab en cabozantinib nu in alle risicogroepen worden toegediend, terwijl er geen substantieel voordeel voor progressievrije overleving of overall survival was aangetoond voor favorable risk-patiënten.
Opbouw van het onderzoek
‘We hebben gekozen voor rct’s met immuuntherapie bij blaas-, nier- en longkanker omdat dat drie tumortypen zijn waarbij van de PDL1-remmers in die drie indicatiegebieden meerdere immuuntherapieën zijn goedgekeurd in een vrij vroeg stadium. Dat leek ons een vrij overzichtelijk beeld te kunnen geven. ‘We hebben naar drie aspecten van eindpunten gekeken of die na start van de studie aangepast zijn en de mate waarop daarover gerapporteerd is in dat onderzoek: de uitkomstmaat, de patiëntenpopulatie en de vergelijking tussen meerdere studiearmen.’
Wat zeggen de conclusies?
Nu blijkt dat van de 38 studies 24 studies doorgaans zonder duidelijke onderbouwing de primaire eindpunten veranderden tijdens het onderzoek, 50 procent de patiëntenpopulatie, 13 procent de uitkomstmaat en van de tien multigroeprct’s zeven rct’s de specificatie van de groepen aanpasten voor hun vergelijking, roepen Richters en co op tot meer transparantie. ‘Alle betrokkenen bij publicaties, van editors tot peerreviewers, van sponsors tot uiteraard de auteurs zelf zouden hier meer alert op moeten zijn om de hoge standaard van onderzoek te kunnen blijven waarborgen’, zegt Richters. ‘We zien graag onderbouwing, zodat we als beroepsgroep en als lezer zelf kritisch kunnen kijken wat we ervan vinden als primaire eindpunten worden aangepast. Niet het minst vanwege het belang van de patiënt zelf.’
