‘PTO is een ondergeschoven kindje in de oncologie’

Beeld: Mireille Schaap

Elke week krijgen 25 patiënten een diagnose kanker met metastasen terwijl de tumor zelf niet gevonden wordt, ofwel zogenaamde primaire tumor onbekend (PTO). Dat blijkt uit het IKNL-rapport Tumor onbekend dat afgelopen voorjaar is verschenen. En terwijl de overleving bij veel soorten kanker gestaag stijgt, overlijdt de helft van de PTO-patiënten al binnen twee maanden na hun eerste bezoek aan het ziekenhuis.
Dat zijn indrukwekkende cijfers, erkent dr. Yes van de Wouw, internist-oncoloog bij VieCuri Medisch Centrum in Venlo. Toch is de diagnose PTO nog relatief onbekend, zowel bij behandelaars als samenleving. ‘Het is een ondergeschoven kindje in de oncologie. Dat heeft een wrange reden. Doordat deze patiënten zo kort overleven, staan ze relatief kort op het netvlies van behandelaren, zeker als je dat vergelijkt met patiënten met mammacarcinoom. Die zijn langer onder controle, kennen veelal een lange overleving en vormen een groter deel van onze patiëntenpopulatie.’
Van de Wouw is in Nederland één van de eerste oncologen die aandacht besteedde aan PTO. In 2005 promoveerde ze erop, en trachtte ze de diagnose in Nederland onder de aandacht te brengen. ‘Dat lukte niet, ik voelde me eerlijk gezegd een roepende in de woestijn.’ Gelukkig verandert dat. PTO vormt steeds vaker onderwerp van wetenschappelijk onderzoek en de belangstelling ervoor neemt toe, zoals blijkt uit het IKNL-rapport.
Ja, dat is hard nodig, stelt Debbie Robbrecht, internistoncoloog in het Erasmus MC in Rotterdam. ‘We hebben nog zoveel vragen, alleen al over de naamgeving. We spreken van PTO, maar ook van Carcinoma of unknown primary (CUP) en Unknown primary tumor (UPT). Door al die verschillende namen is er landelijk en internationaal geen duidelijke definitie over wat PTO precies is. Dat maakt het lastig om de incidentie ervan exact te bepalen. We gaan er nu vanuit dat PTO in Nederland jaarlijks voorkomt bij zo’n 1.300 patiënten. Dat is best veel, maar of dat getal klopt, weten we niet zeker.’

Vanishing tumors

Er zijn verschillende hypotheses waarom de primaire tumoren niet altijd gevonden worden bij patiënten met gemetastaseerde kanker, vervolgt Robbrecht. ‘Er kan bijvoorbeeld een kleine tumor zitten op een plek waar we deze niet goed kunnen identificeren met onze huidige diagnostiek, bijvoorbeeld in de longen of ter hoogte van de galwegen. En we vermoeden dat er vanishing tumors bestaan, primaire tumoren die zelf inmiddels zijn verdwenen maar wel uitzaaiingen hebben veroorzaakt bij de patiënt.’
Doordat oncologen niet weten waar de tumor zit, gaan ze soms te lang door met het diagnostisch onderzoek, met het risico op overdiagnostiek, vult Van de Wouw aan: ‘We hebben de neiging om te blijven doorzoeken. Dat is een valkuil. Deze patiënten komen weliswaar vaak vrij goed binnen, maar vervolgens gaan ze snel achteruit. Met een mediane overleving van 2 à 3 maanden hebben deze patiënten weinig tijd. Verspil dus geen kostbare tijd met nodeloze diagnostiek. Je kunt die beter inzetten voor symptoomverlichting of goede palliatieve zorg.’
Zo’n 60 procent van de PTO-patiënten in Nederland krijgt geen behandeling. Bijvoorbeeld omdat ze er al te ziek voor zijn. Robbrecht: ‘Daar komt bij dat er geen harde evidence is voor de effectiviteit van platinum-bevattende chemotherapie, de standaardbehandeling voor PTO-patiënten. Behandelaren kiezen er dus soms voor om hun patiënten er niet mee te behandelen. ‘Chemotherapie is een armoe-oplossing,’ reageert Van de Wouw. ‘Het is nooit bewezen dat deze behandeling werkt bij deze patiënten, het is slechts gebaseerd op fase II-studies.’

CUPISCO-studie

Sinds begin dit jaar loopt in Nederland de internationale CUPISCO-studie van farmaceut Roche. Vanuit Nederland doen het Erasmus MC en UMC Utrecht hieraan mee. ‘In de CUPISCO-studie onderzoeken we of we voor patiënten met PTO een doelgerichte therapie kunnen vinden,’ legt Eelke Gort uit, internist-oncoloog in UMC Utrecht. ‘CUPISCO is een grote studie. Wereldwijd nemen 116 academische centra deel in dertig landen. Het is de bedoeling dat we 790 patiënten includeren, waarvan twintig patiënten in Nederland. Bijna de helft van het aantal patiënten is inmiddels geïncludeerd.’
Patiënten met PTO, bij wie geen primaire tumor kan worden gevonden, worden voor deelname aan de CUPISCO-studie verwezen naar de twee academische centra. Gort: ‘Alle patiënten starten in principe met platina-bevattende chemotherapie. Ondertussen wordt op het bij hen afgenomen lichaamsweefsel, zoals een biopt, een DNA-analyse uitgevoerd (next generation sequencing) op basis van een genenpanel van meer dan driehonderd bij kanker betrokken genen.’
Hiermee wordt onderzocht of doelgerichte behandeling mogelijk is. Patiënten die geen baat hebben bij chemotherapie krijgen een doelgerichte behandeling of behandeling met de PD-1-remmer atezoluzimab, al dan niet gecombineerd met chemotherapie. Patiënten die wel reageren op chemotherapie worden gerandomiseerd tussen doorbehandelen met chemotherapie of doelgerichte behandeling. Gort: ‘Mogelijk vinden we DNA-afwijkingen waarvoor bij andere typen kanker al bewezen behandelmogelijkheden zijn. Die zouden we dan in studieverband ook aan deze patiënten kunnen geven. Daarna vergelijken we de overleving in de groep met de standaardbehandeling met die van de groep die de doelgerichte behandeling heeft gekregen. Het uiteindelijke doel is om te onderzoeken – en hopelijk aan te tonen – dat de progressievrije overleving verbetert door patiënten te behandelen met een doelgerichte therapie.’

Werkgroep PTO

Het succes van de CUPISCO-studie hangt af van een goede samenwerking tussen de algemene en academische ziekenhuizen, legt Robbrecht uit. ‘Die samenwerking is nu nog onvoldoende. Maar bij ruim 90 procent van de patiënten met verdenking op PTO, wordt de diagnose gesteld in een nietacademisch ziekenhuis. Terwijl de inzet van innovatieve diagnostiek en behandeling, zoals whole genome sequencing (WGS) en behandelingen in studieverband, vooral plaatsvindt in de academische centra. We moeten dat beter op elkaar laten aansluiten. Bijvoorbeeld door patiënten die zich presenteren met een verdenking op PTO eerder voor consult door te sturen naar een academisch centrum. En te overwegen om bij hen eerder in het diagnostisch traject WGS in te zetten, bijvoorbeeld op basis van de biopten die we standaard afnemen bij gemetastaseerde carcinomen. Vanuit de NVMO zijn we momenteel in overleg met de zorgverzekeraars om vergoeding voor WGS op korte termijn voor elkaar te krijgen.’
Om deze samenwerking op de kaart te zetten, besloten Robbrecht en Van de Wouw, samen met Carolien Loef van het IKNL, prof. dr. Iris Nagtegaal, hoogleraar Pathologie in het Radboudumc, en dr. Leo Schouten, epidemioloog in het MUMC, dit jaar een platform op te richten. Van de Wouw: ‘We willen ervoor zorgen dat de aanbevelingen uit het IKNLrapport worden uitgevoerd, dat mag geen papieren tijger worden [zie kader onderaan]. Dat betekent betere samenwerking tussen ziekenhuizen, en straks ieder ziekenhuis een casemanager met aandacht voor deze patiëntengroep. Daarnaast willen we een update van de PTO-richtlijn uit 2012 met daarin een plaatsbepaling voor diagnostische moleculaire technieken zoals WGS. Verder willen we dat er een database komt waarin we al het PTO-onderzoek bundelen, om te voorkomen dat we dingen dubbel te doen. Onderzoekers kunnen hiermee aanhaken bij bestaand onderzoek, of op basis van de geregistreerde patiëntdata in de database nieuw onderzoek starten. En ik hoop dat het platform een kennisgroep wordt, een NVMO-werkgroep PTO waar je als onderzoeker of behandelaar kennis over PTO vandaan kunt halen.’

PTO uitbannen

Er moet nog veel gebeuren, maar het einddoel staat de internist-oncologen duidelijk voor ogen. Robbrecht: ‘We willen dat de overleving van deze patiënten verbetert, en dat we subgroepen binnen deze patiëntenpopulatie beter kunnen herkennen. Dat houdt ook in dat we beter kunnen differentiëren welke subgroepen baat hebben bij een specifieke doelgerichte behandeling.’
‘Uiteindelijk willen we de diagnose PTO uitbannen,’ vult Van de Wouw aan. ‘Stel dat we straks door WGS bij iedere PTO-patiënt kunnen zeggen: dit was tóch een long- of een pancreascarcinoom, dan is de diagnose PTO niet meer nodig. Zover zijn we nog niet, maar dat is wél onze ambitie.’

AANBEVELINGEN UIT HET IKNL-RAPPORT TUMOR ONBEKEND:

1. Eenduidige, onderscheidende definitie PTO;
2. kennis verenigend landelijk beleid met aandacht voor diagnose;
3. bundeling van kennis in expertpanel en regionale MDO’s;
4. verbetering van het diagnostisch traject;
5. beschikbaar stellen moleculaire diagnostiek;
6. optimaliseren afstemming tussen clinicus en patholoog;
7. verbeteren kwaliteit van leven;
8. vastleggen additionele gegevens;
9. beschikbaar maken van patiëntinformatie;
10. vergroten maatschappelijk bewustzijn over PTO.

Beeld: Loraine Bodewes

Dr. Yes van de Wouw, internist-oncoloog sinds 2001, is werkzaam in VieCuri Medisch Centrum voor Noord-Limburg. In 2005 is zij gepromoveerd op het onderwerp Unknown Primary Tumor.

Beeld: Erasmus MC

Debbie Robbrecht is sinds 2017 internist-oncoloog. Ze heeft als aandachtsgebieden ‘Urologische Oncologie’ en ‘Ontwikkelingen en behandelingen in vroeg-klinische studies’, waarbij ze een van de vier oncologen binnen het fase 1-team van het Erasmus MC Kanker Instituut is. Robbrecht is hoofdonderzoeker bij de CUPISCO-studie voor het Erasmus MC.

Beeld: UMC Utrecht

Dr. Eelke Gort is in UMC Utrecht opgeleid als medisch bioloog, arts/klinisch onderzoeker en internistoncoloog. Hij is in 2008 gepromoveerd op moleculaire response op zuurstofgebrek in tumoren. Sinds 2018 is hij internist-oncoloog en hoofd van de vroeg-klinische trial in het UMC Utrecht.