Beeld: XF&MInternist-oncoloog dr. Anneke Westermann (Amsterdam UMC, locatie AMC) verklaart een deel van de weerstand vanuit de technische complexiteit van de behandeling. ‘Je hebt een perfusionist nodig voor de spoeling met verwarmde chemotherapie en de operatie duurt door toevoeging van HIPEC 1 à 2 uur langer. Wij hebben daar al langer ervaring mee en zien er niet tegenop, maar in andere landen ligt dat anders’, zegt ze. ‘En als mensen opzien tegen een complexe werkwijze, laten ze zich minder snel overtuigen door de data.’
Een andere verklaring voor het geringe enthousiasme voor HIPEC elders is volgens Westermann het feit dat het geen ‘hippe’ interventie is. ‘Cisplatine gebruiken we al decennialang en een HIPEC-behandeling is nogal ambachtelijk’, licht ze toe. ‘Maar zelf heb ik weinig twijfel over de werkzaamheid. Het hele concept is al zo vaak onderzocht. Uit hyperthermieonderzoek is ook bekend dat de tumordodende capaciteit van cisplatine bij elke graad temperatuurstijging 2,4 maal zo groot wordt. Na debulking zijn nog maar een paar cellagen over. Je kunt daar de cisplatine snel met hoge temperatuur aanbrengen. Het is dus niet meer dan logisch dat dit heel goed werkt.’
Andere patiëntenpopulatie
Gynaecoloog-oncoloog dr. Els Van Nieuwenhuysen (UZ Leuven) ziet de kwestie anders. ‘Hoewel de OVHIPEC-1-studie een gerandomiseerde studie is die gepubliceerd is in een tijdschrift met hoge impact, moeten we toch kritisch kijken. Ik denk dat de resultaten van de OVHIPEC-1 niet zomaar te vertalen zijn naar de Belgische patiëntenpopulatie. Wij bedoelen met optimale debulking dat er met het blote oog geen tumorweefsel meer te zien is. In Nederland mogen er bij optimale debulking op verschillende plaatsen nog letsels van 2,5 mm tot 1 cm achterblijven. Je ziet in deze trial dan ook een algehele overleving en progressievrije overleving die lager is dan de gerapporteerde progressievrije en algehele overleving in recente, grote gerandomiseerde Europese trials. Bij een resttumor zou je mogelijk meer baat kunnen hebben van een HIPEC-behandeling.’
Disbalans tussen studiearmen
De Vlaamse ziet daarnaast een disbalans tussen de groepen. ‘Er is geen beeldvorming gedaan om stadium IV uit te sluiten – dat doen wij in België wel. In Leuven sinds 10 jaar met volledige MRI-scans en daarvoor met PET-CT. Waarschijnlijk zullen er een heleboel stadium IV-patiënten aan de studie hebben deelgenomen, maar we weten nu niet of die wel gelijk over beide studiearmen verdeeld waren.’ Ze ziet ook een andere verdeling van histologie. ‘Onder de deelnemers kwamen naast hooggradig sereus carcinoom allerlei histologische typeringen met verschillende prognoses voor. In de arm met alleen chirurgie zaten duidelijk veel meer histologische subtypen met een slechtere prognose dan in de HIPEC-groep. Daarnaast zaten in de HIPEC-groep iets meer patiënten die sowieso al een betere prognose hadden, namelijk met laaggradig sereus en laaggradig endometrioïd carcinoom. Zeker in een kleine studie – want in feite overleden er maar 15 patiënten meer in de ene arm dan in de andere – kan dat de statistische significantie tenietdoen.’
Westermann merkt op dat de verschillen tussen de groepen niet statistisch significant waren. ‘De randomisatie zorgt er juist voor dat bekende en onbekende factoren gelijk over beide groepen verdeeld zijn. Wat betreft het zogenaamde verschil in histologie was er een verschil van 6 patiënten, resulterend in een disbalans van 3 patiënten. Dat is onvoldoende om het verschil te verklaren. Bovendien werd het verschil in overleving ten gevolge van toevoeging van de HIPEC-groep in alle histologische subgroepen gezien. Dit is dus een heel robuuste uitkomst.
Meer kritiekpunten
Van Nieuwenhuysen heeft echter nog meer kritiekpunten. Zo vraagt ze zich af waarom de onderzoekers eerst naar 280 patiënten streefden, terwijl ze uiteindelijk genoegen namen met minder patiënten. ‘Met tussentijdse aanpassingen moet je altijd voorzichtig zijn’, vindt ze. ‘Daarnaast rapporteert de studie een overall survival benefit terwijl de studie daar nooit voor gepowerd is. Overigens vind ik de looptijd heel lang. In 10 jaar tijd veranderen de operatietechnieken, komt er meer centralisatie en ook de nabehandeling verandert. Al deze factoren beïnvloeden de algehele overleving.’ De gynaecoloog vraagt zich af waarom de inclusie zo lang heeft geduurd. ‘Er namen 8 centra deel. Er waren dus 3 patiënten per centrum per jaar. Was er dan misschien sprake van hyperselectie? Daarover is niets terug te lezen in de publicatie. Het enige genoemde criterium voor deelname is “de patiënt was niet primair debulkbaar”.’ En zelfs dat ene criterium is volgens Van Nieuwenhuysen niet eenduidig. ‘Er zijn criteria gepubliceerd op grond waarvan je kunt bepalen of primaire debulking haalbaar is voor een patiënt, maar daarover staat niets in het artikel. Dan kun je niet uitsluiten dat er verschillen optreden tussen centra of chirurgen: de een beoordeelt een patiënt als niet-primair debulkbaar, terwijl ervaren handen het wél aandurven.’ Van Nieuwenhuysen mist verder een beoordeling van de chirurgische vaardigheden. ‘Terwijl die cruciaal is’, vindt ze. ‘Je moet chirurgen laten reviewen, visiteren en filmen, dat doen onderzoekers in andere trials ook. Het is nu eenmaal zo dat chirurgische skills en expertise verschillen van chirurg tot chirurg.’
Westermann verklaart de lange inclusieduur vanuit de lange tijdsduur tot alle centra de inclusie hadden geopend. ‘Het gevolg daarvan was wel dat het aantal benodigde “events” dat nodig was om verschil aan te tonen eerder was bereikt, waardoor het patiëntenaantal van 280 naar 240 kon. Dit staat ook beschreven in het supplement van de publicatie.’ Over de eventuele verschillen tussen centra zegt ze: ‘Het besluit tot al dan niet debulking werd steeds multidisciplinair genomen en vormt een reflectie van de dagelijkse praktijk. Alle deelnemende centra hadden uitgebreide ervaring met HIPEC bij colorectaal carcinoom en het chirurgisch team was hetzelfde, ongeacht de uitkomst van de randomisatie.’
Randomisatie
Van Nieuwenhuysen heeft ook kritiek op de randomisatie. ‘De chirurg wist welke patiënt HIPEC kreeg en welke niet, dat kan de chirurgische uitkomsten beïnvloeden, óók als de chirurg zijn best doet om zich niet te laten beïnvloeden. Als je het echt goed wilt doen, moet je HIPEC vergelijken met een placebo.’ Westermann: ‘De randomisatie vond pas plaats als de patiënt op de tafel lag, omdat pas dan met zekerheid was vast te stellen of complete debulking haalbaar was. Er waren alleen enkele centra die vooraf een laparoscopie deden en dan al eerder konden vaststellen of complete debulking haalbaar was. Zij mochten van tevoren randomiseren, maar dan was de beoordeling dus al gedaan. Bij iedere open-labelstudie is er kans op bias. Dit geldt bijvoorbeeld ook voor de uitstekende Europese studie naar al dan niet intervalof primaire debulking (TRUST), maar dat is geen reden om dergelijke studies niet uit te voeren. We hebben bovendien gekeken of er verschil in de mate van complete debulking bestond tussen de twee armen en dat was niet het geval. Dit vertaalt zich onder andere ook in het percentage operaties aan de darm dat hetzelfde was in beide groepen.’ Van Nieuwenhuysen: ‘Ik vraag me af hoe dat dan gescoord is – alleen de term “optimale debulking” is wat mij betreft niet onderscheidend genoeg. Overigens is laparoscopie niet 100 procent feilloos in het voorspellen van volledige resectie.’
Opname in richtlijn
Waarom is HIPEC wel in de Nederlandse richtlijn opgenomen voor deze patiëntengroep en niet in de Belgische? ‘In Nederland was er al veel ervaring met
HIPEC. De OVHIPEC-1 is opgezet om uit te zoeken hoe goed het werkte, met als achterliggende gedachte om de vergoeding te laten afhangen van de uitkomsten ervan’, antwoordt Westermann. ‘Veel Nederlandse ziekenhuizen hebben meegewerkt aan deze studie en staan volledig achter de methodologie, die overigens ook door anderen erkend wordt getuige de publicatie in The New England Journal of Medicine1. Opname in de evidencebased richtlijn die volgens de GRADE-systematiek is opgesteld was dus niet meer dan een logische consequentie van de positieve bevindingen. Het overlevingsverschil is indrukwekkend en ik vind dat je patiënten echt tekortdoet door ze deze behandeling te onthouden. Weliswaar komt niet iedereen ervoor in aanmerking – je moet er bijvoorbeeld fit genoeg voor zijn – maar áls je in aanmerking komt, dan voegt het ook echt veel toe.’
Van Nieuwenhuysen: ‘Voor België geldt, zoals gezegd, dat de patiëntenpopulatie anders is en verder is één gerandomiseerde studie, waarvan op de methodologie valt af te dingen, voor ons onvoldoende aanleiding om de richtlijnen aan te passen.’ Verwacht zij dat dat ooit verandert? ‘Ik sluit niet uit dat er ooit voor bepaalde subgroepen overtuigend wordt aangetoond dat HIPEC iets toevoegt, maar de komende paar jaar verwacht ik dat niet. Bovendien vraag ik me af hoe groot de bijdrage van HIPEC in de toekomst nog kan zijn nu er steeds meer doelgerichte therapieën beschikbaar komen. Bij ons komt bijvoorbeeld zeker de helft van de patiënten in aanmerking voor PARP-remmers.’
Toekomst
Westermann hoopt dat HIPEC juist voor meer patiënten kan worden ingezet. De goede resultaten van het toevoegen van de PARP-remming staat het toepassen van de HIPEC-behandeling niet in de weg. Iedere manier waarop voor deze patiëntengroep de prognose verbetert, is van belang. In januari 2020 start de OVHIPEC-2-studie bij ovariumcarcinoompatiënten die wel primair geopereerd kunnen worden. ‘Ook hier gaan we randomiseren tussen wel of geen HIPEC’, zegt Westermann. ‘Aan deze door KWF Kankerbestrijding gefinancierde studie werken naast Nederland ook de Scandinavische landen, Australië en Ierland mee. We zullen 538 patiënten includeren. Uiteindelijk hopen we met HIPEC de prognose voor een veel grotere groep patiënten met ovariumcarcinoom te kunnen verbeteren.’
DE OVHIPEC-1-STUDIE De OVHIPEC-1
De OVHIPEC-1-studie van onder meer dr. Willemien van Driel (Antoni van Leeuwenhoek), waaraan 8 centra in Nederland en België meewerkten, liep van 2007 tot 2016. In die periode namen 245 vrouwen met stadium III-ovariumcarcinoom deel. Dit waren vrouwen die niet direct konden worden geopereerd en daarom neoadjuvante chemotherapie kregen. Na 3 kuren chemotherapie volgde conform de richtlijn complete of optimale debulking. Door randomisatie kreeg de helft van de vrouwen daarbij HIPEC toegediend met verwarmde cisplatine. In januari 2018 verschenen de resultaten in The New England Journal of Medicine.1 Na een mediane follow-up van 4,7 jaar bleek de mediane algehele overleving in de groep die bij de operatie ook HIPEC kreeg 45,7 maanden versus 33,9 maanden in de andere groep. De mediane progressievrije overleving in de groep die ook HIPEC kreeg was 14,2 maanden versus 10,7 maanden in de andere groep. Het percentage graad 3- of 4-toxiciteit was in beide groepen vergelijkbaar (27 versus 25 procent).
Beeld: Amsterdam UMCDr. A.M. Westermann is internist-oncoloog en werkt sinds 1998 in het Amsterdam UMC, locatie AMC. Haar focus van behandeling en onderzoek ligt op gynaecologische tumoren, sarcomen, en (zeldzame) tumoren bij jongvolwassenen. Zij is secretaris van de DGOG (Dutch Gynaecological Oncology Group).
Beeld: Eddy VangroenderbeekDr. E. Van Nieuwenhuysen is gynaecoloog-oncoloog en sinds 2015 werkzaam als staflid in het UZ Leuven. Ze focust zich op de behandeling van gynaecologische tumoren en heeft een bijzondere interesse in ovariumcarcinoom. Haar onderzoek spitst zich toe op het moleculair karakteriseren van zeldzaam ovariumcarcinoom. Zij is lid van diverse nationale en internationale beroepsgroepen en werkt binnen de Vlaamse oncologische stuurgroep aan richtlijnen met betrekking tot de gynaecologische oncologie.