Neem de PARP-remmer olaparib. De EMA registreerde dit middel in 2014 als onderhoudsbehandeling bij gerecidiveerd platinumgevoelig BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom. Eskens: ‘Deze registratie gebeurde op grond van de uitkomsten van een vooraf geplande subgroepanalyse voor BRCA-gemuteerde patiënten. Het primaire eindpunt van de studie, progressievrije overleving, was in deze subgroep namelijk gunstiger dan in de totale populatie.
Ofschoon zowel de uitkomsten voor de gehele populatie als die voor alleen de BRCA-gemuteerde patiënten voldoen aan de PASKWIL-criteria, kon de commissie BOM ten tijde van de registratie van olaparib door de EMA geen advies uitbrengen over olaparib. Immers: de registratie betreft alleen de subgroep en op die basis mocht de commissie, zich houdende aan haar toen geldende mandaat, geen uitspraak doen. Terwijl er in het veld wel behoefte bestaat aan zo’n uitspraak.’ Soortgelijke situaties hebben zich de afgelopen tijd ook voorgedaan ten aanzien van de registratie van nintedanib als tweedelijns behandeling bij niet-kleincellig longcarcinoom – alleen geregistreerd voor adenocarcinoom met progressie binnen 9 maanden na het starten van eerstelijns therapie – en eribuline voor de behandeling van liposarcomen.
Vooraf geplande analyse
Van Tinteren: ‘We zien dat de EMA in toenemende mate geneesmiddelen registreert voor specifieke subgroepen patiënten. De ontwikkelingen op het gebied van de moleculaire en genetische patiëntprofielen spelen daarbij natuurlijk een rol.’ Eskens: ‘Dat heeft binnen de commissie BOM de discussie op gang gebracht over een aanpassing van het mandaat van de commissie. We willen als commissie immers graag in staat blijven de NVMO-leden van een goed gefundeerd advies te voorzien ten aanzien van nieuwe door de EMA geregistreerde geneesmiddelen.’
Dat heeft geleid tot een voorstel dat Eskens en Van Tinteren op 4 april 2017 tijdens een extra algemene ledenvergadering hebben voorgelegd aan de NVMO-leden. Van Tinteren: ‘Bij de voorwaarden om een advies te mogen geven op basis van een registratie voor een subgroep hebben we zoveel mogelijk aansluiting gezocht bij de criteria die de EMA zelf gebruikt bij haar registraties op basis van een subgroepanalyse. Dat betekent allereerst dat we vinden dat het betreffende geneesmiddel een statistisch significant therapeutisch effect moet laten zien in de totale populatie van de registratiestudie en dat de subgroepanalyse vooraf moet zijn gepland.’ Eskens: ‘Met dat laatste voorkom je cherry picking in de uitkomsten van de studie. Als je post hoc maar lang genoeg zoekt, vind je bijna altijd wel een subgroep die meer baat heeft van een behandeling. Maar dat kan dan net die ene zwaluw zijn die nog geen zomer maakt. We vinden daarom dat de subgroep a priori moet zijn gedefinieerd en er in de studie bij voorkeur is gestratificeerd op basis van de subgroep.’
Geloofwaardigheid subgroep
Van Tinteren: ‘De voorwaarde dat er ook een statistisch significant therapeutisch effect moet zijn waargenomen in de totale onderzoekspopulatie stellen we omdat we vinden dat je je bij alleen een effect in een subgroep toch serieus moet afvragen of de studieopzet wel goed was. Was er soms sprake van bias? We vinden een studie met alleen een significant therapeutisch effect in de subgroep toch vooral een aansporing voor de fabrikant van het geneesmiddel om een vervolgstudie te doen in die subgroep.’
Een aanvullende voorwaarde voor het in aanmerking komen van een beoordeling door de commissie BOM is de ‘geloofwaardigheid’ van de subgroep. Van Tinteren: ‘Dat is natuurlijk geen zwart-wit-criterium. Het komt erop neer dat de geloofwaardigheid van een specifiek effect in de subgroep sterker is als er ook een rationale is voor het sterkere therapeutische effect in de subgroep. Bijvoorbeeld op grond van het werkingsmechanisme. Wat ook helpt is als externe resultaten de geloofwaardigheid van de subgroep ondersteunen. Bijvoorbeeld eenzelfde effect bij behandeling met een geneesmiddel met eenzelfde werkingsmechanisme. Of eenzelfde subgroepeffect van het geneesmiddel bij een andere tumorsoort.’ Eskens: ‘Olaparib vormt een mooie illustratie voor deze ondersteunende voorwaarden. Het sterkere therapeutische effect is te verklaren uit het werkingsmechanisme van de PARP-remmer, en er zijn inmiddels vergelijkbare effecten gevonden met andere PARP-remmers.’
Voldoen aan PASKWIL-criteria
Als een nieuw geneesmiddel dat door de EMA is geregistreerd voor een subgroep voldoet aan eerdergenoemde voorwaarden, zal de commissie BOM kunnen overgaan tot het beoordelen van het geneesmiddel. ‘Daarbij hanteren we de gebruikelijke PASKWIL-criteria’, stelt Van Tinteren. ‘De uitkomsten van de subgroepanalyse leggen we dus langs de gebruikelijke lat. Daarbij kan het en mag het zo zijn dat de uitkomsten van de gehele populatie niet voldoen aan de PASKWIL-criteria. De eis is dat, zoals reeds gezegd, de uitkomsten voor de totale populatie op zijn minst statistisch significant zijn. Maar ze hoeven dus niet te voldoen aan de PASKWIL-criteria. Dat is natuurlijk wel de eis die we stellen aan de uitkomsten van de resultaten bij de subgroep om tot een positief beoordelingsadvies te komen.’
Draagvlak voor voorstel
Nu de NVMO-leden tijdens de algemene ledenvergadering op basis van de presentatie van Eskens en Van Tinteren hun fiat hebben gegeven aan een aanpassing van de werkwijze van de commissie BOM – Eskens: ‘Er was bij de aanwezigen een groot draagvlak voor ons voorstel’ – kan de commissie aan de slag. Eskens: ‘De leden hebben ons tijdens de vergadering al gevraagd olaparib opnieuw te beoordelen volgens de nieuwe werkwijze. Wij denken dat we op korte termijn, zeg voor de zomer, ook volgens deze werkwijze een advies kunnen geven over nintedanib bij longcarcinoom en eribuline bij liposarcoom.’
Door de aanpassing van haar werkwijze heeft de commissie BOM nu ruimere mogelijkheden om een advies te geven over nieuwe, door de EMA geregistreerde geneesmiddelen. ‘Ik verwacht dat wij bij de volgende algemene ledenvergadering deze uitbreiding van het beoordelingskader ter stemming aan de leden kunnen voorleggen, en dan kunnen we met elkaar bespreken hoe de beoordelingen die we dan hebben gedaan zijn gevallen.’
‘Maar ook dit nieuwe beoordelingskader zal op gegeven moment tegen grenzen aanlopen’, waarschuwt Eskens. ‘We zullen altijd moeten blijven inspelen op veranderende omstandigheden. Eerlijk gezegd zie ik de volgende discussie al opdoemen: hoe moeten we omgaan met EMA-registraties op basis van niet-gerandomiseerde fase II-studies? Waarschijnlijk zullen we ten aanzien daarvan op termijn ook positie moeten kiezen om te voorkomen dat een aantal nieuwe geneesmiddelen niet kan worden voorzien van een advies van de commissie BOM.’
Beeld: Gerard van BreeDr. F.A.L.M. Eskens is internist-oncoloog bij het Erasmus MC Kanker Instituut in Rotterdam, bestuurslid van de NVMO en voorzitter van de NVMO-commissie BOM.
Beeld: AvLDr. ir. H. van Tinteren is statisticus, hoofd Sector Wetenschappelijke Administratie van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam en lid van de NVMO-commissie BOM.