VOORLOPIG POSITIEF ADVIES INGETROKKEN

Herbeoordeling: atezolizumab en nab-paclitaxel als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom

  • 3 min.
  • BOM

In februari 2020 bracht de commissie BOM op basis van resultaten van de IMpassion130-studie een – voorlopig – positief advies uit voor atezolizumab en nab-paclitaxel als eerstelijnsbehandeling bij een irresectabel of gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom met een PD-L1-positieve tumor.1-3 Op grond van nieuwe data over de eindanalyse van het coprimaire eindpunt OS trekt de commissie dit voorlopig positieve advies in.

De IMpassion130-studie vergeleek de combinatie van de checkpointremmer atezolizumab met nab-paclitaxel als eerstelijnsbehandeling met nab-paclitaxel-monotherapie bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom. In deze studie werden 902 patiënten met een ECOG-performancestatus van 0-1 gerandomiseerd (1:1) tussen een behandeling met nabpaclitaxel (100 mg/m2; dag 1, 8, 15) gecombineerd met atezolizumab (840 mg; dag 1 en 15) of nab-paclitaxel (100 mg/m2; dag 1, 8, 15) gecombineerd met placebo (dag 1 en 15) in cycli van 28 dagen. In afwezigheid van toxiciteit werd nabpaclitaxel minimaal 6 cycli gegeven. In afwezigheid van ziekteprogressie konden atezolizumab, placebo of nabpaclitaxel onafhankelijk van elkaar gestaakt worden. Van alle geïncludeerde patiënten hadden 369 patiënten (40,9 procent) een PD-L1-positieve tumor: 185 patiënten in de atezolizumab-groep en 184 patiënten in de controlegroep.

Eindpunten studie

De twee coprimaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (PFS) door de onderzoeker bepaald in de intention to treat-populatie (ITT-populatie) én in de PD-L1-positieve subgroep en overleving (OS) in de ITT-populatie én in de PD-L1-positieve groep. Dit laatste kon alleen worden getest indien de OS in de ITT-populatie significant verschillend was. 
De studie werd aanvankelijk ontworpen met PFS als enige primaire eindpunt. In november 2015 werd de studie geamendeerd en werd het coprimaire eindpunt OS toegevoegd. Er werden twee interim-analyses en een eindanalyse voor OS gepland. De eerste interim-analyse vond plaats na het beschikbaar komen van circa 59 procent van de informatie; dit betrof de definitieve PFS-analyse en een interim-analyse voor OS. Voor de uiteindelijke OS-analyse zou een significantieniveau van 0,04 worden gehanteerd (type I-fout voor PFS en OS samen: 0,05).

Eerdere conclusie

Na de eerste en tweede interim-analyse concludeerde de commissie BOM als volgt over de resultaten van deze studie:
Bij patiënten met een tripelnegatief mammacarcinoom geeft combinatiebehandeling met nab-paclitaxel en atezolizumab een langere PFS dan behandeling met (de in Nederland ongebruikelijke en niet voor deze indicatie geregistreerde) nab-paclitaxel alleen (HR: 0,80 [95%-BI: 0,69-0,92]; P = 0,002). Deze PFS-verlenging is significant, maar voldoet niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. In de subgroep patiënten met een PD-L1-positieve tumor is er een beperkte PFS-winst van 2,5 maanden (HR: 0,62 [95%- BI: 0,49-0,78]; P < 0,001), hetgeen voldoet aan een voorlopig positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling. De data voor het coprimaire eindpunt OS in de tweede interim-analyse zijn niet significant, maar nog niet definitief. Indien de OS-data in de definitieve analyse niet significant worden, dan zal het voorlopig positieve advies worden ingetrokken.

Update studie

In september 2020 tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 werd een update van de IMpassion130-studie gepresenteerd over de eindanalyse van het coprimaire eindpunt OS na een follow-up van de mediane OS van 18,8 maanden.4
De mediane OS in de ITT-populatie was 21,0 maanden (95%-BI: 19,0-23,4) voor de atezolizumab-groep versus 18,7 maanden (95%-BI: 16,9-20,8) voor de controlegroep (HR: 0,87 [95%-BI: 0,75-1,02]; P = 0,0770 [NS]).
De mediane OS in de PD-L1-positieve subgroep was 25,4 maanden (95%-BI: 19,6-30,7) voor de atezolizumab-groep versus 17,9 maanden (95%-BI: 13,6-20,3) voor de controlegroep (HR: 0,67 [95%-BI: 0,53-0,86]). Omdat de OS in de ITT-populatie niet significant verschillend is, mag de OS in de PD-L1-positieve subgroep niet getest worden, zoals vooraf gedefinieerd in deze studie.

Geen significant OS-verschil

Bij coprimaire eindpunten OS en PFS vindt de definitieve beoordeling van de studie door de commissie BOM plaats aan de hand van de PASKWIL-criteria voor OS, dat hiërarchisch hoger staat. Omdat bij de definitieve analyse in de ITT-populatie geen significant OS-verschil gevonden werd, voldoet de gehele studie niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies en wordt het eerder gegeven voorlopig positieve advies ten aanzien van PFS ingetrokken.