Met dit positieve advies is het arsenaal voor de behandeling van HR-positief mammacarcinoom uitgebreid. In Nederland zijn verder endocriene therapie, chemotherapie, de mTOR-remmer everolimus en de CDK4/6-remmers abemaciclib, palbociclib en ribociclib beschikbaar voor deze indicatie.
Endocriene therapie
Patiënten met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom komen in aanmerking voor endocriene therapie tenzij sprake is van een (dreigende) viscerale crisis. De keuze van endocriene therapie hangt af van de menopauzale status, het type en de duur van eerder gegeven adjuvante endocriene therapie en de duur vanaf het einde van adjuvante endocriene therapie. Voordelen van endocriene therapie in vergelijking met chemotherapie zijn een goede en (soms zeer) langdurige antitumorrespons en een goede tolerantie door een mild bijwerkingenprofiel. Bij hormoongevoelig mammacarcinoom kunnen achtereenvolgens veelal meerdere lijnen endocriene therapie toegediend worden. Het optreden van resistentie tegen endocriene therapie is echter een zwaarwegend probleem in de klinische praktijk, omdat therapiefalen resulteert in switch naar (meer toxische) chemotherapie en uiteindelijk sterfte door ziekte. Factoren geassocieerd met endocriene resistentie zijn onder meer veranderingen in de cycline-CDK4/6-retinoblastoom-cascade en activatie van de PI3-kinase/AKT/mTOR-cascade. De afgelopen jaren hebben middelen die hierop aangrijpen, te weten de CDK4/6- remmers abemaciclib, palbociclib en ribociclib en de mTOR-remmer everolimus, een plaats gekregen als toevoeging aan endocriene therapie bij de behandeling van gemetastaseerd HR-positief mammacarcinoom.
SOLAR-1-studie
Voor HR-positief mammacarcinoom met een activerende PIK3CA-mutatie komt hier nu de mogelijkheid van alpelisib bij. Dit is een orale, selectieve remmer van fosfatidylinositol 3-kinase-alfa (PI3Kα). De SOLAR-1-studie vergeleek behandeling met alpelisib plus fulvestrant met placebo plus fulvestrant bij 341 patiënten met gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom en een activerende mutatie in PIK3CA, na eerdere behandeling met een aromataseremmer. De progressievrije overleving (PFS) in de alpelisib-groep bedroeg 11,0 maanden en was statistisch significant langer dan de PFS van 5,7 maanden in de placebogroep (hazard ratio [HR]: 0,65 [95%-BI: 0,50-0,85]; P < 0,001]). De kans op respons bedroeg 26,6 procent voor de combinatie van alpelisib-fulvestrant en 12,8 procent voor placebo-fulvestrant. Recent werden tijdens het ESMO Virtual Congress 2020 overlevingsdata gerapporteerd, waarbij na een mediane follow-up van 30,8 maanden de mediane overleving in de alpelisib-groep 39,3 maanden bedroeg tegenover een mediane overleving van 31,4 maanden in de placebogroep (HR: 0,86 [95%-BI: 0,64-1,15]; P = 0,15).
Kanttekeningen
Enkele kanttekeningen bij de combinatiebehandeling van alpelisib-fulvestrant in de SOLAR-1-studie zijn van belang. De studie heeft alleen patiënten geïncludeerd met een WHO-performancestatus van 0 (66 procent) of 1, zonder diabetes mellitus type 1 of slecht gereguleerde diabetes mellitus type 2. In de studie is verder slechts 1 mannelijke patiënt geïncludeerd. Verder was de meerderheid van de patiënten niet behandeld met een CDK4/6-remmer (94 procent) of met eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte (52 procent). Alpelisib geeft beduidend meer toxiciteit dan alleen endocriene therapie, met een toxiciteit van graad 3 in de vorm van hyperglykemie (32,7 procent), diarree (6,7 procent) en huiduitslag (9,9 procent). De behandeling werd wegens bijwerkingen permanent gestaakt bij een kwart van de patiënten in de alpelisib-groep en bij 4,2 procent van de patiënten in de placebogroep.
Plaatsbepaling alpelisib-fulvestrant
Toevoeging van alpelisib aan fulvestrant bij een activerende mutatie in PIK3CA na eerdere behandeling met een aromataseremmer verbetert significant de progressievrije overleving, maar gaat wel gepaard met beduidend meer toxiciteit. Bovendien zijn er geen gegevens over in welke lijn deze combinatiebehandeling na eerdere behandeling met een aromataseremmer het best kan worden toegediend. Er zijn geen studies die alpelisib direct hebben vergeleken met een CDK4/6-remmer of met everolimus als toevoeging aan endocriene therapie.
De EMA-registratietekst stelt dat alpelisib in combinatie met fulvestrant geïndiceerd is voor de behandeling van postmenopauzale patiënten met lokaal uitgebreid of gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom en een activerende mutatie in PIK3CA, ná progressie op endocriene monotherapie. Momenteel loopt in Nederland de SONIA-studie om de vraag te beantwoorden of CDK4/6-remmers het best in de eerste of tweede lijn toegepast kunnen worden. De combinatiebehandeling van hormonale therapie met een CDK4/6-remmer wordt goed verdragen en gaf in eerdere studies een significante verbetering van de PFS en overleving, ongeacht de PIK3CA-mutatiestatus. Gezien eerder vermelde aspecten ligt het voor de hand dat alpelisib een plaats kan krijgen ná monotherapie met een aromataseremmer en ná behandeling met een CDK4/6-remmer bij fitte patiënten met een PIK3CA-mutatie. De optimale volgorde van type van endocriene therapie na een CDK4/6-remmer is hierbij niet bekend en er is derhalve geen reden om patiënten in de SONIA-studie voortijdig buiten studieverband met alpelisib te gaan behandelen. Binnen de BOOG is een studie in ontwikkeling om de klinisch relevante vraag te beantwoorden wat de effectiviteit is van de combinatiebehandeling alpelisib-fulvestrant na progressie op fulvestrant of fulvestrant met een CDK4/6-remmer.
Beeld: Jeroen van KootenDr. C.H. Smorenburg is sinds 2013 in het Antoni van Leeuwenhoek werkzaam als internist-oncoloog met aandachtsgebieden mammacarcinoom, geriatrische oncologie en gynaecologische oncologie. Ze is voorzitter van de richtlijnwerkgroep Borstkanker.