Apalutamide toegevoegd aan standaardbehandeling bij primair gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom

Inleiding

Sinds de veertiger jaren van de vorige eeuw is de standaardbehandeling bij gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom androgeendeprivatietherapie (ADT) – in de vorm van chirurgische of chemische castratie – al dan niet in combinatie met een antiandrogeen gedurende enkele weken. Deze behandeling leidt tot een verlaagd testosteron, waardoor de groei van hormoongevoelige prostaatcarcinoomcellen (tijdelijk) geblokkeerd wordt. Bij mannen in goede conditie wordt docetaxel en prednison toegevoegd aan ADT, hetgeen leidt tot een verlenging van de progressievrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS).¹ Ook ADT in combinatie met abirateron en prednison is een effectieve behandeloptie, alhoewel langdurig en (veel) kostbaarder.² Recent is enzalutamide ook als optie gekomen, maar kreeg tot dusver nog geen EMA-registratie.³
In de hier te bespreken TITAN-studie wordt standaardbehandeling, in de vorm van ADT in combinatie met placebo, vergeleken met ADT in combinatie met apalutamide bij patiënten met een gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC).⁴ Alle patiënten kregen standaard ADT. Upfront behandeling met maximaal 6 kuren docetaxel was toegestaan. In februari 2020 werd apalutamide in combinatie met ADT door de EMA goedgekeurd.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

In deze studie werd bij patiënten met mHSPC apalutamide met ADT (met of zonder voorbehandeling met docetaxel) onderzocht.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de TITAN-studie wordt eerstelijns palliatieve behandeling met ADT en apalutamide vergeleken met ADT en placebo bij patiënten die al dan niet eerder behandeling met maximaal 6 kuren docetaxel kregen. In Nederland wordt aan patiënten met mHSPC vrijwel altijd ADT gegeven met in de eerste paar weken een non-steroïdaal antiandrogeen. Patiënten in goede conditie wordt daarnaast behandeling met 6 kuren docetaxel en prednison aangeboden. De combinatie van ADT, abirateron en prednison is ook beschikbaar, maar wordt in Nederland minder vaak gebruikt mede vanwege de lange duur, de mogelijke bijwerkingen op termijn en de hoge kosten.

3. Methode en kwaliteit van de studie

TITAN is een dubbelblind gerandomiseerde fase IIImulticenterstudie voor patiënten met een mHSPC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus 0-1 te hebben. Er diende sprake te zijn van gemetastaseerde ziekte vastgesteld met conventionele beeldvorming met een CT, MRI of botscan 6 weken of korter voorafgaand aan randomisatie gemaakt. Aanvankelijk zouden alleen patiënten met laagvolumeziekte (CHAARTED-criteria) geïncludeerd gaan worden, maar de studie werd vroegtijdig geamendeerd. Er moest sprake zijn van ten minste één botmetastase al dan niet met lymfekliermetastasen of viscerale metastasen. Alle patiënten kregen medische of chirurgische castratie als standaardbehandeling en indien een LHRH-agonist binnen 4 weken gestart was, dan moest deze voor minimaal 2 weken gecombineerd worden met antiandrogeen van de eerste generatie. ADT mocht maximaal 6 maanden en minimaal 2 weken voorafgaand aan randomisatie gestart zijn. Adjuvante ADT tot een maximale duur van 36 maanden was toegestaan mits dit meer dan 12 maanden voorafgaand aan randomisatie gestaakt was.
Eerdere behandeling met docetaxel gedurende maximaal 6 driewekelijkse cycli (75 mg/m²) was toegestaan mits, zonder tekenen van toxiciteit of progressie, de laatste dosis binnen 2 maanden voorafgaand aan randomisatie was gegeven. Patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor insulten werden geëxcludeerd, evenals patiënten met bekende hersenmetastasen, alleen viscerale metastasen, angineuze klachten, een hartinfarct, hartfalen, trombose of embolie korter dan 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. Een bisfosfonaat of denosumab was toegestaan mits dit meer dan 4 weken vooraf aan randomisatie gestart was. Langdurig behandeling met steroïden was niet toegestaan, evenals behandeling met spironolacton, 5-alfareductaseremmers en middelen die epileptische aanvallen kunnen veroorzaken. Apalutamide is een sterke inductor van de enzymen CYP3A4 en CYP2C19 en is een zwakke inductor van CYP2C9. Gelijktijdige behandeling met middelen die gemetaboliseerd worden via CYP3A4, CYP2C19 of CYP2C9 werd afgeraden.
Patiënten werden behandeld met ADT en 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met apalutamide 1 d.d. 240 mg oraal of placebo tot aan klinische of radiologische progressie of ernstige bijwerkingen. Een behandelcyclus werd gedefinieerd als 28 dagen. Er werd gestratificeerd naar wel of niet behandeling met docetaxel (ja versus nee), Gleasonscore (≤ 7 versus > 7) en geografisch regio (Noord-Amerika en Europa versus rest van de wereld). Dosisaanpassing en behandelonderbreking van apalutamide was toegestaan. De behandeling met apalutamide werd onderbroken bij bijwerkingen van graad 3 of hoger. Herstart met de oorspronkelijke dosis van 240 mg was toegestaan. Ook kon in overleg met de trialcoördinatoren apalutamide in een lagere dosis (180 of 120 mg) herstart worden. Bij onderbreking van meer dan 30 dagen werd de behandeling definitief gestaakt. De behandeling met apalutamide kon ook vroegtijdig worden gestopt op verzoek van de patiënt, bij klinische verslechtering van de conditie van de patiënt, om veiligheidsredenen of vanwege het starten van een andere oncologische behandeling.
De coprimaire eindpunten waren radiologische PFS, en OS, bepaald vanaf randomisatie tot radiologische progressie (mRECIST 1.1 en Prostate Cancer Working Group Criteria 2) of overlijden. Secundaire eindpunten waren tijd tot start van chemotherapie, tijd tot progressie van pijn gedefinieerd als toename van 2 of meer punten op basis van de Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF), tijd tot chronisch gebruik van opioïden en tijd tot ontstaan van een botevent. Er waren meerdere exploratieve eindpunten inclusief symptomatische progressie, PSA-progressie, PFS na eerstvolgende behandeling (PFS2) en kwaliteit van leven.
Conventionele beeldvorming met CT-scan of MRI-scan en botscan werd verricht bij screening en na respectievelijk 8 en 16 weken, daarna elke 16 weken en bij het stoppen van de behandeling. Bijwerkingen van de behandeling werden maandelijks geëvalueerd volgens CTC-AE v4.03 tot 7 cycli en daarna elke 8 weken. Pijn werd tijdens de behandeling maandelijks geëvalueerd en daarna elke 4 maanden gedurende 1 jaar na het staken van de behandeling. Kwaliteit van leven werd maandelijks in de eerste 7 maanden, daarna elke 2 maanden gedurende de behandeling en vervolgens elke 4 maanden gedurende 1 jaar na het staken van de behandeling geëvalueerd met de Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Cancer-vragenlijsten (FACT-Pvragenlijsten). Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld. Volgens het ontwerp van de studie waren er ongeveer 1.000 patiënten en 368 events (radiologische progressie) nodig om met 85 procent power en een tweezijdige alfa van 0,005 een hazard ratio (HR) van 0,67 voor radiologische progressie te kunnen vaststellen.
Het studieprotocol is 4 keer geamendeerd; in eerste instantie voor de patiëntenselectie van patiënten met laagvolumeziekte naar zowel laagals hoogvolumeziekte. Het statistische analyseplan werd hierop aangepast. Later werd het behandelbeleid in geval van huiduitslag aangescherpt en de interim-analyse voor overleving van 50 naar 60 procent overlijdens gewijzigd, hetgeen in het laatste amendement weer teruggebracht werd naar 50 procent overlijdens. Voor de finale analyse van de overleving zouden 410 overlijdens nodig zijn om met ongeveer 80 procent power en een tweezijdige alfa van 0,0045 een HR van 0,75 te kunnen aantonen. Twee interim-analyses waren gepland na ongeveer 50 en 70 procent van de vooraf gedefinieerde overlijdens.
Ten tijde van de primaire analyse van radiologische PFS werd de eerste interim-analyse voor OS gepland, die was gebaseerd op het intention-to-treat-principe (ITT-principe) en door de onderzoeker bepaalde progressie. Ongeveer 60 procent van de scans zijn onafhankelijk, centraal geëvalueerd. Voor de eerste interim-analyse voor OS zou een alfa van 0,009 worden gehanteerd. De eerste interim-analyse vond plaats op 23 november 2018 na een mediane follow-up van 22,7 maanden.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen december 2015 en juli 2017 werden in 260 centra in 23 landen 1.052 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd; 525 patiënten in de apalutamide-groep en 527 patiënten in de placebogroep. Er waren bij deze interim-analyse 200 patiënten overleden; 83 in de apalutamide-groep en 117 in de placebogroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de leeftijd was gemiddeld 69 jaar, ongeveer twee derde was Kaukasisch en had een ECOG-performancescore van 0, en ruim 60 procent had hoogvolumeziekte, waarvan ruim 12 procent op basis van viscerale metastasen. De Gleason-score was bij 67 procent van de patiënten 8-10, rond 16 procent was eerder behandeld voor lokale ziekte en ongeveer 11 procent was voorafgaand aan de randomisatie behandeld met docetaxel.
Het coprimaire eindpunt PFS in de ITT-populatie was statistisch significant beter in de apalutamide-groep dan in de placebogroep (HR: 0,48 [95%-BI: 0,39-0,60]; P < 0,001). Op het moment van deze analyse hadden 365 patiënten ziekteprogressie of waren overleden; 134 in de apalutamide-groep en 231 in de placebogroep. De mediane PFS was nog niet bereikt in de apalutamide-groep en was 22,1 maanden [95%-BI: 18,5-32,9] in de placebogroep. De Kaplan-Meier-schatting van de 2-jaars-PFS was 68,2 procent in de apalutamide-groep en 47,5 procent in de placebogroep (Δ 20,7 procent).
Het coprimaire eindpunt OS in de ITT-populatie was statistisch significant beter in de apalutamide-groep dan in de placebogroep (HR: 0,67 [95%-BI: 0,51-0,89]; P = 0,005). Op het moment van analyse waren er 200 patiënten overleden: 83 in de apalutamide-groep en 117 in de placebogroep. De mediane OS was nog niet bereikt, de Kaplan-Meier-schatting van de 2-jaars-OS was 82,4 procent in de apalutamide-groep en 73,5 procent in de placebogroep (Δ 8,9 procent). De PFSen OS-resultaten waren onafhankelijk van geografische regio, performancescore, leeftijd, Gleason-score, ziektevolume en al dan niet eerdere behandeling met docetaxel.
Naast de primaire analyse voor PFS en OS werden ook geplande analyses voor tijd tot chemotherapie, tijd tot significante pijnprogressie, tijd tot chronisch gebruik van opioïden en botevent verricht. De tijd tot chemotherapie was significant langer (HR: 0,39 [95%-BI: 0,27-0,56]), maar tijd tot pijnprogressie niet (HR: 0,83), waardoor de sequentieel geplande secundaire eindpunten niet werden getest.
De gemiddelde duur van behandeling was 20,5 maanden in de apalutamide-groep en 18,3 maanden in de placebogroep. In totaal hebben 45 patiënten (22 en 23) hun toestemming voor deelname teruggetrokken. In de apalutamide-groep vond dosisreductie plaats bij 37 patiënten, met name ten gevolge van huiduitslag (n = 28, waarvan dit bij 11 patiënten een bijwerking van graad 3 of hoger was). In de placebogroep vond dosisreductie plaats bij 11 patiënten. De voornaamste redenen waren huiduitslag (n = 4) en ASAT-/ALAT-stijging (n = 4). Staken van de behandeling vanwege bijwerkingen trad bij 42 patiënten (8 procent) in de apalutamide-groep en bij 28 patiënten (5,3 procent) in de placebogroep op (waarvan 3 patiënten in de apalutamide-groep en 2 in de placebogroep ten gevolge van insulten). Bijwerkingen van graad 3 en 4 traden in de apalutamide-groep op bij 42,4 procent van de patiënten en in de placebogroep bij 40,8 procent van de patiënten. In de apalutamide-groep overleden 10 patiënten (1,9 procent) ten gevolge van bijwerkingen (waaronder 6 door een cardiovasculaire aandoening) en in de placebogroep 16 patiënten (3,0 procent; waaronder 5 door een cardiovasculaire aandoening). Ischemisch hartziekte werd bij 4,4 procent van de patiënten in de apalutamide-groep en bij 1,5 procent van de placebogroep gerapporteerd.
Bijwerkingen van graad 3-5 waren hypertensie (apalutamide versus placebo: 8,4 versus 9,1 procent) en huiduitslag (6,3 versus 0,6 procent). Huiduitslag (alle graderingen) kwam bij respectievelijk 27,1 en 8,5 procent van de patiënten in de apalutamide-groep en de placebogroep voor. Hypothyroïdie werd bij 6,5 en 1,1 procent van de patiënten vastgesteld. Kwaliteit van leven-analyse is in een supplement beperkt gerapporteerd en toont geen significant verschil in de gemiddelde FACT-P-score gedurende de eerste 2 jaar van de behandeling.
Na progressie was de keuze voor een vervolgbehandeling aan de patiënt en zijn behandelaar. In de apalutamide-groep kregen 87 patiënten een vervolgbehandeling en in de placebogroep waren dit 190 patiënten. In de apalutamidegroep was de eerste postprogressiebehandeling in de vorm van een antihormoon bij 44 (25,9 procent) of chemotherapie bij 35 (20,6 procent) van de patiënten: abirateron (21; 12,4 procent), docetaxel (29; 17,1 procent) of cabazitaxel (1; 0,6 procent). Een andere behandeling werd gestart bij 56 patiënten (33,5 procent). In de placebogroep was de eerste postprogressiebehandeling een antihormoon bij 98 patiënten (36,2 procent) of chemotherapie bij 73 patiënten (26,9 procent): enzalutamide (17; 6,3 procent), abirateron (45; 16,6 procent), docetaxel (67; 24,7 procent) of cabazitaxel (2; 0,7 procent). Een andere behandeling werd gestart bij 23 patiënten (8,5 procent).

Discussie

In deze internationale dubbelblind gerandomiseerde fase III-studie wordt een statistisch significant voordeel gezien voor beide coprimaire eindpunten – radiologische PFS (HR: 0,48 [95%-BI: 0,39-0,60]; P < 0,001) en OS (HR: 0,67 [95%-BI: 0,51-0,89]; P = 0,005) – van upfront behandeling met apalutamide in combinatie met ADT ten opzichte van standaardbehandeling met ADT bij patiënten met een primair mHSPC. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
De geschatte 2-jaars-PFS was 68,2 procent in de apalutamide-groep en 47,5 procent in de placebogroep (Δ 20,7) en de geschatte 2-jaars-OS was 82,4 procent in de apalutamide-groep en 73,5 procent in de placebogroep (Δ 8,9 procent). Een vooraf, in het protocol gedefinieerde, geplande subgroepanalyse van beide primair eindpunten laat geen duidelijk verschil zien op basis van geografische regio, performancescore, leeftijd, Gleason-score, ziektevolume of al dan niet eerdere behandeling met docetaxel.
De gemiddelde tijd tot start van chemotherapie (een secundair eindpunt) was nog niet bereikt, maar lijkt langer in de apalutamide-groep te zijn met een HR 0,39 (0,27-0,56). Omdat het tweede secundaire eindpunt (tijd tot pijnprogressie) niet significant werd bevonden, zijn andere secundaire eindpunten niet formeel geanalyseerd.
Niet alle patiënten leken na progressie behoefte te hebben aan of in aanmerking te komen voor een vervolgbehandeling, maar de patiënten die een vervolgbehandeling kregen met abirateron of chemotherapie waren redelijk vergelijkbaar tussen de twee behandelgroepen. Als eerste vervolgbehandeling na progressie kreeg 26,9 procent van de patiënten in placebogroep en 20,6 procent van de patiënten in de apalutamide-groep chemotherapie. Een betrekkelijk beperkt aantal patiënten in de placebogroep kreeg, ten tijde van progressie, abirateron of een antiandrogeen van de tweede generatie (36,2 procent), wat mogelijk de overleving van de placebogroep negatief beïnvloedt. Patiënten in de apalutamide-groep kregen in 25,9 procent van de gevallen abirateron als eerste vervolgbehandeling. In de castratieresistente setting is dit niet effectief gebleken.⁵
De behandeling met apalutamide werd in het algemeen, in deze geselecteerde groep patiënten, goed verdragen, maar huidreacties komen relatief vaak voor (27,1 versus 8,5 procent). Apalutamide werd veel vaker dan placebo vanwege bijwerkingen vroegtijdig gestopt en de mediane behandelduur bedroeg 20,5 maanden, wat korter is dan bij abirateron⁶ en enzalutamide³ in vergelijkbare settings is beschreven.
Met deze resultaten is er een nieuwe behandeloptie voor patiënten met een primair mHSPC. Naast upfront docetaxel en abirateron kan nu ook apalutamide aan de standaard ADT toegevoegd worden. Ook voor enzalutamide is in deze setting een publicatie verschenen, maar enzalutamide heeft hiervoor nog geen EMA-registratie. De therapeutische meerwaarde van apalutamide-behandeling aansluitend aan upfront docetaxel voor patiënten met mHSPC is onzeker gezien de kleine groep patiënten die vooraf met docetaxel behandeld werden. Gezien het ontbreken van predictieve factoren en de analyse van verschillende subgroepen is het niet goed aan te geven welke mannen met mHSPC het meest kunnen profiteren van apalutamide en of apalutamide extra winst geeft ten opzichte van upfront docetaxel alleen. De behandeling met apalutamide is wel (zeer) kostbaar, zodat het met deze resultaten realistisch lijkt in situaties waar dat geïndiceerd is, alleen behandeling met upfront docetaxel te geven.

5. Kosten

De behandeling met apalutamide kost (standaarddosis 240 mg per dag, 4 tabletten) 3.357,20 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 26 november 2020). Op basis van mediane behandelduur van 20,5 maanden (en 23 cycli) bedragen de totale kosten, naast de kosten van standaard ADT, 77.215,60 euro.

Conclusie

In de hier besproken TITAN-studie wordt bij patiënten met primair mHSPC na een follow-up van mediaan 22,7 maanden een statistisch significant betere PFS (HR: 0,48 [95%-BI: 0,39-0,60; P < 0,001) en OS (HR: 0,67 [95%-BI: 0,51-0,89]; P = 0,005) gezien na upfront behandeling met ADT en apalutamide dan na ADT alleen. Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling.