Rucaparib als onderhoudsbehandeling bij het gerecidiveerd platinumsensitief ovariumcarcinoom

Inleiding

De behandeling van het gerecidiveerd platinumsensitief epitheliaal ovariumcarcinoom bestaat uit platinumbevattende chemotherapie, al dan niet in combinatie met bevacizumab of PARP-remmers.
Bij ongeveer 15 procent van de patiënten met een epitheliaal ovariumcarcinoom is er sprake van een BRCA-kiembaanmutatie. Ook kan er in de tumor sprake zijn van een somatische BRCA-mutatie. Meestal, maar niet uitsluitend, betreft het patiënten met een hooggradig sereus ovariumcarcinoom. Bij ongeveer de helft van de patiënten met een hooggradig sereus ovariumcarcinoom is er een defect in de homologe recombinatieroute ten gevolge van een kiembaanof somatische mutatie in BRCA1 of BRCA2, of epigenetische inactivatie van BRCA1 of BRCA2. BRCA1 en BRCA2 zijn belangrijk bij het herstel van breuken in dubbelstrengs DNA. Het eiwit poly-ADP-ribose-polymerase (PARP) speelt een belangrijke rol bij het herstel van breuken in enkelstrengs DNA. PARP-remmers inhiberen dit proces, waardoor breuken in enkelstrengs DNA niet worden hersteld in tumoren met een BRCA-mutatie, leidend tot celdood.
Op basis van één gerandomiseerde fase II- en twee fase III-studies is onderhoudsbehandeling met olaparib of niraparib standaardbehandeling geworden voor patiënten met respons na platinumbevattende chemotherapie, waarbij patiënten die een gerecidiveerd platinumsensitief kiembaan- of somatisch BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom hebben een veel grotere winst in PFS hebben dan de patiënten die geen BRCA-mutatie hebben. Er is voor beide groepen tot nu toe geen overlevingswinst gezien bij onderhoudsbehandeling met een PARP-remmer in deze setting.^1-7 De hier te bespreken ARIEL3-studie betreft de vergelijking van wel of geen onderhoudsbehandeling met rucaparib na chemotherapie bij het platinumsensitief epitheliaal ovariumcarcinoom.⁸

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Deze studie bij patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief ovariumcarcinoom (hooggradig sereus of endometrioïd) vergelijkt onderhoudsbehandeling met rucaparib en placebo, gestart na afronden van minimaal 4 cycli tweedelijns of hogerelijns platinumbevattende combinatiechemotherapie, waarna een respons vastgesteld moest zijn. Eerdere behandeling met bevacizumab was toegestaan, mits deze niet onderhoudsbehandeling voorafgaand aan de laatste chemotherapie was.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland is een platinumbevattend regime standaardbehandeling bij een gerecidiveerd platinumsensitief ovariumcarcinoom. Indien er een respons optreedt, kan in geval van een hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom (met een BRCA-mutatie) onderhoudsbehandeling met olaparib of niraparib gestart worden, waarbij de winst in PFS groter is bij patiënten met een BRCA-mutatie (kiembaan of somatisch) dan bij patiënten zonder een BRCAmutatie. Bij een gerecidiveerd platinumsensitief ovariumcarcinoom kan ook gekozen worden voor carboplatine-gemcitabinebevacizumab (volgens het OCEANS-schema).⁹

3. Methode en kwaliteit van de studie

ARIEL3 is een gerandomiseerde, dubbelblind placebogecontroleerde studie die uitgevoerd werd in 87 centra in 11 landen. Tussen april 2014 en juli 2016 werden 564 patiënten 2:1 gerandomiseerd tussen onderhoudsbehandeling met rucaparib 2 d.d. 600 mg p.o of behandeling met placebo. Patiënten ouder dan 18 jaar, met een PS 0-1 en goede orgaanfuncties hadden een gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom en hadden ten minste 2 lijnen platinumbevattende chemotherapie gehad. Eerdere behandeling met bevacizumab was toegestaan, mits deze geen onderhoudsbehandeling was voorafgaand aan de laatste chemotherapie. In november 2014 werd het protocol aangescherpt met de eis dat de laatste chemotherapie een combinatiebehandeling moest zijn van 2 middelen en dat er minimaal 4 cycli gegeven moesten worden. Er moest na deze chemotherapie een complete of partiële respons zijn volgens RECIST 1.1 of volgens CGIC-CA-125-criteria, waarbij een radiologische partiële respons met afwijkingen groter dan 2 cm als bulky werd gedefinieerd, en het CA-125-gehalte genormaliseerd moest zijn. Exclusiecriteria waren onbehandelde of symptomatische hersenmetastasen, andere oncolytische behandelingen binnen 14 dagen voor start van de studie, eerdere behandeling met PARP-remmers of ascitespuncties tijdens de laatste 2 cycli van de voorafgaande chemotherapie. De studie startte binnen 8 weken na de laatste dosering van de platinumverbinding.
Er werd gestratificeerd voor mutatiestatus (BRCA1- of BRCA2-mutatie versus geen BRCA1- of BRCA2-mutatie, maar wel homologe recombinatiedeficiënte tumor [HRD], versus geen mutatie), interval tussen voorlaatste behandeling met platinum en het optreden van het ziekterecidief (6-12 maanden versus > 12 maanden) en de respons op de laatste chemotherapie (complete respons versus partiële respons). De mutatiestatus van de tumor werd centraal getest.
De behandeling met rucaparib 2 d.d. 600 mg of met placebo werd continu gegeven in cycli van 28 dagen tot ziekteprogressie, overlijden of andere redenen om de behandeling te stoppen. Dosisreductie was toegestaan in stappen van 120 mg indien er bijwerkingen optraden van graad 3 of hoger of blijvende bijwerkingen van graad 2.
Radiologische evaluatie van de tumor vond plaats voor start van de behandeling en daarna iedere 12 weken en werd beoordeeld met RECIST-criteria. Progressie werd radio logisch vastgesteld. Een stijging van het CA-125-gehalte zonder radiologische progressie werd niet beschouwd als ziekteprogressie. Ieder beeldvormend onderzoek werd centraal onafhankelijk opnieuw beoordeeld. Patient reportedoutcome measures (PROM’s) werden geëvalueerd met de NCCN-Functional Assessment of Cancer Therapy Ovarian Symptom Index 18 (FOSI-18). Bijwerkingen werden gegradeerd volgens de NCI-CTC AE v4.0.
Het primaire eindpunt van de studie was PFS volgens RECIST (door de onderzoeker vastgesteld) of overlijden. Secundaire eindpunten waren PFS beoordeeld door onafhankelijke herbeoordeling, PROM’s gedefinieerd als tijd tot verslechtering in een subschaal van de FOSI-18, OS, veiligheid en farmacokinetiek.
De studie was opgezet om ongeveer 540 patiënten te includeren waarvan 180 tot 200 patiënten een BRCA-mutatie in de tumor zouden hebben en er niet meer dan 360 patiënten zonder mutatie zouden deelnemen. De studie zou met 90 procent power en een eenzijdige alfa van 0,025 een toename in PFS door behandeling van rucaparib versus placebo kunnen vaststellen in de verschillende cohorten; in het cohort met een BRCA-mutatie zou de PFS toenemen van 6,0 naar 12,0 maanden (HR: 0,5), in de HRD-groep van 6,0 naar 10,0 maanden (HR: 0,6) en in de intention to treat-groep (ITTgroep), dus alle patiënten, een toename van de PFS van 6,0 naar 8,5 maanden (HR: 0,7). De primaire analyse werd verricht nadat PFS of overlijden was vastgesteld bij ten minste 70 procent van de patiënten in het cohort met een BRCA-mutatie. Er werd getest in de cohorten volgens een ordered stepdown multiple comparison procedure, waarbij eerst de door de onderzoeker vastgestelde PFS in het cohort met een BRCA-mutatie werd geanalyseerd, vervolgens in het HRD-cohort en ten slotte in het ITT-cohort. Ook de secundaire eindpunten werden volgens dit principe getest; indien een test niet-significant was, werden alle vervolganalyses niet-significant verklaard.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Er werden 564 patiënten gerandomiseerd: 375 patiënten (66 procent) werden behandeld met rucaparib en 189 patiënten (34 procent) met placebo. Op het moment van analyse (data cut-off 15 april 2017) kregen nog 90 patiënten (24 procent) in de rucaparib-groep en 9 patiënten (5 procent) in de placebogroep de hun toegewezen behandeling. De basiskarakteristieken van de patiënten waren niet verschillend tussen beide groepen. De gemiddelde leeftijd was 61 jaar, bijna driekwart van de patiënten had een PS 0 en in 95 procent van de tumoren betrof het een sereuze histologie. Bij tweederde van de patiënten betrof het een onderhoudsbehandeling na chemotherapie voor een eerste recidief. Er was bij tweederde van de patiënten een partiële remissie na afloop van de chemotherapie, waarbij er bij ongeveer 18 procent een bulky residu was. Een BRCAmutatie werd vastgesteld bij 35 procent van de deel nemers (ongeveer 23 procent kiembaan en ongeveer 10 procent somatisch), en bij 65 procent werd geen mutatie in BRCA vastgesteld, waarvan nog wel 28 procent deel uit maakte van het HRD-cohort. 
De mediane PFS werd eerst vastgesteld in het cohort patiënten met een BRCA-mutatie (35 procent), en bedroeg 16,6 maanden (95%-BI: 13,4-22,9) in de rucaparib-groep en 5,4 maanden (95%-BI: 3,4-6,7) in de placebogroep (HR: 0,23 [95%-BI: 0,16-0,34]; P < 0,0001). In het cohort patiënten met HRD bedroeg de mediane PFS in de rucaparib-groep 13,6 maan den (95%-BI: 10,9-16,2) en in de placebogroep 5,4 maanden (95%-BI: 5,1-5,6; HR 0,32). In het ITT-cohort bedroeg de mediane PFS in de rucaparib-groep 10,8 maanden (95%-BI: 8,3-11,4) en in de placebogroep 5,4 maanden (95%-BI: 5,3-5,5; HR 0,36).
De mediane PFS vastgesteld door onafhankelijke beoordeling liet in alle cohorten een wat hogere PFS zien bij de met rucaparib behandelde patiënten, met ongeveer gelijke HR. De mediane follow-upduur wordt in de publicatie niet benoemd.
De tijd tot verslechtering van de DRS-P-subschaal van de FOSI-18 verschilde in het cohort met een BRCA-mutatie niet tussen de rucaparib-groep en de placebogroep; er werd derhalve afgezien van testen in de andere cohorten. De overlevingsdata zijn nog niet rijp.
De mediane behandelduur was 8,3 maanden in de rucaparib-groep en 5,5 maanden in de placebogroep. Bijwerkingen werden vastgesteld bij 100 procent van de patiënten behandeld met rucaparib en bij 96 procent van de patiënten behandeld met placebo. Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden vastgesteld bij 54 procent van de patiënten behandeld met rucaparib en bij 14 procent van de patiënten behandeld met placebo. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger van rucaparib zijn anemie (19 procent), moeheid (7 procent) en ALAT/ASAT-stijging (10 procent). Andere opvallende bijwerkingen (alle graderingen) van rucaparib zijn misselijkheid (75 procent), braken (37 procent), smaak stoornissen (39 procent), hypomagnesiëmie (11 procent), fotosensitiviteit (17 procent), jeuk (13 procent) en rash (12 procent). Bij 3 patiënten die behandeld werden met rucaparib (1 procent) trad een myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie (MDS/AML) op, waarvan er 2 overleden. 
Tijdelijk staken van de behandeling door bijwerkingen gebeurde bij 64 procent van de patiënten in de rucaparibgroep en bij 10 procent van de patiënten in de placebogroep. Blijvend staken van de behandeling door bijwerkingen gebeurde bij respectievelijk 13 en 2 procent. Dosisreductie in verband met bijwerkingen vond plaats bij 55 procent van de patiënten in de rucaparib-groep en bij 4 procent in de placebogroep. In totaal overleden 6 patiënten in de rucaraparibgroep tijdens de studie door bijwerkingen, waarvan er 4 niet gerelateerd werden aan de behandeling. In de placebogroep overleden 2 patiënten aan niet aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen.

Discussie

Bij patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom, die na platinumbevattende chemotherapie een partiële of complete respons hebben, geeft onderhoudsbehandeling met rucaparib in vergelijking met placebo een verlenging van de PFS. De door de onderzoeker vastgestelde mediane PFS is bij patiënten die met placebo behandeld worden 5,4 maanden. Bij patiënten die met rucaparib behandeld worden is de door de onderzoeker vastgestelde mediane PFS 16,6 maanden indien er een BRCA-mutatie aanwezig is, 13,6 maanden indien de tumor HRD-positief of BRCA-gemuteerd is en 10,8 maanden in de hele behandelde groep. De verlenging van het primaire eindpunt PFS voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Er zijn in deze studie nog geen gegevens over overleving. In deze studie werden verschillende, uitdijende cohorten bestudeerd, en geen afzonderlijke groepen. Hierdoor is het effect bij patiënten zonder BRCA-mutatie en zonder HRD niet vast te stellen.
Bijwerkingen treden zeer frequent op, er zijn veel dosisinterrupties en dosisreducties nodig en ook in deze studie werden ernstige hematologische bijwerkingen (MDS/AML) vastgesteld. Er zijn voor de indicatie gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom nu 3 PARP-remmers beschikbaar: olaparib, niraparib en rucaparib. Er zijn geen studies waarin deze middelen onderling zijn vergeleken.
Rucaparib is de enige PARP-remmer die ook een indicatie heeft gekregen voor patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief ovariumcarcinoom die geen platinumbevattende chemotherapie meer kunnen ondergaan. Bij een gerecidiveerd platinumsensitief ovariumcarcinoom is ook chemotherapie gecombineerd met bevacizumab een behandeloptie. In deze studie met rucaparib mochten patiënten eerder een behandeling met bevacizumab hebben ondergaan, mits deze geen onderhoudsbehandeling was voor de voorafgaande chemotherapie. Wat de optimale volgorde is van inzet van PARP-remmers en bevacizumab bij een gerecidiveerd ovariumcarcinoom is nog niet duidelijk.

5. Kosten

De behandeling met rucaparib kost 7.620 euro per 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 16 juni 2019). De mediane behandelduur is 8,3 maanden. De totale medicatiekosten komen daarmee op 68.665 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een gerecidiveerd platinumsensitief hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom, die na platinumbevattende chemotherapie een partiële of complete respons hebben, geeft onderhoudsbehandeling met rucaparib in vergelijking met placebo een verlenging van de PFS van 5,4 naar 10,8 maanden (HR: 0,36 [95%-BI: 0,30-0,45]; P < 0,0001) in de hele groep. Deze winst in PFS voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. In de groep patiënten met een BRCA-mutatie is de verlenging van de PFS meer, met een mediane PFS van 16,6 maanden (HR: 0,23 [95%-BI: 0,16-0,34]; P < 0,0001) en in de groep patiënten met een HRD-positieve tumor is de mediane PFS 13,6 maanden (HR: 0,32 [95%-BI: 0,24-0,42]; P < 0,0001). Er zijn nog geen gegevens over OS. Onderhoudsbehandeling met rucaparib gaat gepaard met veel bijwerkingen. De optimale volgorde van PARP-remmers en bevacizumab in deze setting is nog niet duidelijk.

Resultaten van onderhoudstherapie met rucaparib bij het platinumsensitief hooggradig sereus
of endometrioïd ovariumcarcinoom afgezet tegen PASKWIL-criteria.