Perioperatieve chemotherapie met FLOT bij het resectabele lokaal gevorderde adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang

Inleiding

In Nederland wordt ongeveer 1.800 keer per jaar de diagnose maag- of cardiacarcinoom gesteld. De meeste patiënten presenteren zich met irresectabele of gemetastaseerde ziekte. De prognose van deze patiënten is slecht: de 5-jaarsoverleving is 5 tot 20 procent en de mediane overleving is minder dan 1 jaar. In 95 procent betreft het een adenocarcinoom.¹ Resectabele lokaal gevorderde maag- of cardiacarcinomen worden behandeld met een D2-maagresectie en perioperatieve chemotherapie. Deze behandeling is gebaseerd op de in 2006 gepubliceerde resultaten van de MAGIC-studie, waarbij de chemotherapie bestaat uit 3 preoperatieve en 3 postoperatieve kuren met epirubicine, cisplatine en fluorouracil (continue infusie) of capecitabine (oraal) (ECF/ECX).² Hiermee wordt een 5-jaarsoverleving van 36 procent bereikt.
In 2016 werden de resultaten gepubliceerd van het fase II-gedeelte van de FLOT4-AIO-studie, die het ECF/ECX-schema vergeleek met het FLOT-schema bestaande uit docetaxel, oxaliplatine, fluorouracil en leucovorin.³ Met het FLOT-schema werd vaker een pathologische complete remissie bereikt (16 versus 6 procent; P = 0,02), hetgeen de primaire uitkomstmaat van de studie was. Recentelijk zijn de resul taten gepubliceerd van het fase III-gedeelte van deze studie, die als primaire uitkomst totale overleving heeft.⁴

1. Kankersoort en lijn van behandeling

In de te beoordelen FLOT4-AIO-studie wordt de huidige standaardbehandeling van 3 preoperatieve en 3 post operatieve kuren met ECF/ECX vergeleken met 4 preoperatieve en 4 postoperatieve kuren van tweewekelijks docetaxel, oxaliplatine, leucovorin en fluorouracil als 24-uursinfusie (FLOT).

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De Nederlandse richtlijn van 2009 (herzien in 2016) adviseert om patiënten met resectabele lokaal gevorderde tumoren van de maag en gastro-oesofageale overgang te behandelen met perioperatieve ECF-achtige schema’s. Tumoren van de gastro-oesofageale overgang worden ook wel behandeld met preoperatieve chemoradiatie met carboplatine en paclitaxel volgens het CROSS-protocol.⁵

3. Methode en kwaliteit van de studie

De FLOT4-AIO-studie is een investigator initiated, prospectieve, gecontroleerde, gerandomiseerde fase II-/III-multicenter studie (open label) uitgevoerd in 38 Duitse centra.⁴ Alle geïncludeerde patiënten hadden histologisch bewezen, radiologisch lokaal gevorderd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang (cT2 of hoger of positieve lymfeklieren of beide, zonder aanwijzingen voor metastasen. Bij stadiëring werd een gastroscopie, endoechoscopie en CT of MRI van thorax, buik en bekken verricht. Een diagnostische laparoscopie was niet verplicht. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd voor ECF/ECX of FLOT. De randomisatie werd gestratificeerd voor ECOGperformancestatus (0 of 1 versus 2), tumorlocatie (GEJ-type I versus GEJ-type II/III versus maag), leeftijd (< 60 jaar versus 60-69 jaar versus ≥ 70 jaar), en lymfeklierstatus (N0 versus N1).
De behandeling met het ECF/ECX-schema bestond uit epirubicine 50 mg/m² iv en cisplatine 60 mg/m² iv op dag 1 en óf 200 mg/m² fluorouracil als continue infusie, óf 1.250 mg/m² capecitabine oraal op dag 1 tot 21 (ECF/ECX). Deze kuren werden 3 keer preoperatief en 3 keer postoperatief gegeven; de cyclusduur was 21 dagen. De behandeling met FLOT bestond op dag 1 uit docetaxel 50 mg/m² iv, oxaliplatine 85 mg/m² iv, leucovorin 200 mg/m2 iv gevolgd door fluorouracil 2.600 mg/m² als 24-uursinfusie. De FLOTkuren werden 4 maal preoperatief en 4 maal postoperatief gegeven; de cyclusduur was 14 dagen.
De chirurgische resectie vond plaats 4 weken na de laatste chemotherapie, nadat er restadiëringsonderzoek was gedaan. In de follow-up werd iedere 3 maanden een CT of MRI verricht. Het primaire eindpunt van de fase III-studie was aan vankelijk ziektevrije overleving (DFS), maar is op advies van een onafhankelijke wetenschapscommissie veranderd naar overleving (OS). Secundaire eindpunten waren het percentage R0-resecties, DFS, morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van de chirurgie en bijwerkingen.
Bij deelname van 658 patiënten had de studie 80 procent power om met een hazard ratio (HR) van 0,76 voor het primaire eindpunt OS van FLOT ten opzichte van ECF/ECX vast te kunnen stellen met een tweezijdige alfa van 0,05. Hierbij werd rekening gehouden met een studieduur van 4 jaar, 6 jaar follow-uptijd en een drop-out rate van 15 procent. Het aantal patiënten werd tijdens de studie uitgebreid tot 714 om te compenseren voor een theoretisch geschatte hogere drop-out rate van 24 procent. Een coprimair eindpunt was non-inferiority, dat werd geanalyseerd als het eindpunt superioriteit niet significant zou zijn. Analyse van de DFS en OS werden volgens de Kaplan-Meier-methode berekend in de intention to treat-populatie. De veiligheidspopulatie betrof alle patiënten die ten minste 1 kuur kregen. In beide groepen werd de incidentie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen vergeleken. Er werden subgroepanalyses gedaan om het effect van FLOT op uitgangskarakteristieken te analyseren en er werd getest op heterogeniteit en interactie.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

In de periode tussen augustus 2010 en februari 2015 werden 716 patiënten gerandomiseerd: 360 patiënten werden toegewezen aan behandeling met ECF/ECX en 356 patiënten aan behandeling met FLOT. De uitgangskarakteristieken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 62 jaar in beide groepen en 75 procent was man. Ongeveer 40 procent van de patiënten onderging voor start van de behandeling een diagnostische laparoscopie. In totaal 326 patiënten (91 procent) in de ECF/ECX-groep en 320 patiënten (90 procent) in de FLOT-groep kregen alle geplande preoperatieve cycli. In de ECF/ECX-groep kregen 240 patiënten (67 procent) capecitabine als fluoropirimidine. In beide groepen ondergingen evenveel patiënten chirurgie (95 en 97 procent), maar in de ECF/ECX-groep bereikten minder patiënten een R0-resectie dan in de FLOT-groep (78 versus 85 procent; P = 0,0162). Na de operatie bleek dat in de ECF/ECX-groep bij 53 patiënten (15 procent) een tumor werd vastgesteld die ≤ ypT1 was; in de FLOT-groep was dit bij 85 patiënten (25 procent) het geval.
Postoperatief startte 52 procent van de patiënten in de ECF/ECX-groep en 60 procent van de patiënten in de FLOT-groep met de geplande postoperatieve kuren. Redenen om niet te starten met de postoperatieve kuren waren in de ECF/ECXgroep en FLOT-groep respectievelijk ziekteprogressie, gebrek aan effectiviteit of vroeg overlijden (21 versus 13 procent), verzoek van de patiënt (17 versus 17 procent) en bijwerkingen (13 versus 10 procent). De mediane tijd tussen start van de chemotherapie en operatie was 13,1 weken in de ECF/ECX-groep en 11,1 weken in de FLOT-groep. Van alle gerandomiseerde patiënten kregen 132 patiënten (37 procent) in de ECF/ECX-groep en 162 patiënten (46 procent) in de FLOT-groep alle geplande perioperatieve cycli.
De mediane follow-up ten tijde van de analyse was 43 maanden. De mediane overleving in de ECF/ECX-groep bedroeg 35 maanden (95%-BI: 27,35-46,26) en in de FLOT-groep 50 maanden (95%-BI: 38,33-NB) (HR: 0,77 [95%-BI: 0,63-0,94]; P = 0,012). Na 2 jaar bedroeg de geschatte OS in de ECF/ ECX-groep 59 procent en in de FLOT-groep 68 procent. Na 3 jaar bedroeg de geschatte OS in ECF/ECX-groep 48 procent en in de FLOT-groep 57 procent en na 5 jaar waren deze percentages respectievelijk 36 en 45 procent. Uitstel van chemotherapie van meer dan 1 week kwam voor bij 2 procent van de ECF/ECX-kuren en bij 3 procent van de FLOT-kuren. G-CSF werd gebruikt bij 21 procent van de ECF/ECX-kuren en bij 34 procent van de FLOT-kuren.
In de ECF/ECX-groep werd significant meer graad 3-4 misselijkheid (16 versus 7 procent), braken (8 versus 2 procent), trombo-embolische events (6 versus 3 procent) en anemie (6 versus 3 procent) gezien, en juist minder bijwerkingen van graad 3-4, zoals infecties (9 versus 18 procent), neutropenie (39 versus 51 procent), diarree (4 versus 10 procent) en neuropathie (2 versus 7 procent). Febriele neutropenie werd bij 1 procent van de ECF/ECC-groep en bij 2 procent van de FLOT-groep gezien. Het aantal patiënten dat opgenomen werd vanwege bijwerkingen was hoog: 26 versus 25 procent. Het totaal aantal patiënten met bijwerkingen van graad 3-4 wordt niet in de publicatie genoemd. In totaal 2 patiënten (< 1 procent) in de ECF/ECX-groep en 2 patiënten (< 1 procent) in FLOT-groep overleden aan chemotherapiegerelateerde toxiciteit. Het relatieve effect van FLOTbehande ling was consistent aanwezig in alle subgroepen, wat betreft leeftijd, geslacht, ECOG-performancestatus, anatomische locatie, histologie en klinisch stadium. Alle testen voor interactie waren negatief.0

Discussie

De FLOT4-AIO-studie vergelijkt het FLOT-schema met het ECF/ECX-schema (huidige standaard) als perioperatieve chemotherapie bij het resectabele lokaal gevorderde adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang. Het ECF/ECX-schema geeft in deze studie vergelijkbare overlevingsresultaten als in de MAGIC-studie².
Perioperatieve chemotherapie met FLOT geeft ten opzichte van ECF/ECX een overlevingsvoordeel van 15 maanden. De mediane OS is in de FLOT-groep 50 maanden en in de ECF/ECX-groep 35 maanden (HR: 0,77 [95%-BI: 0,63-0,94]; P = 0,012). Deze resultaten voldoen aan de PASKWILcriteria voor een positief advies. Ook het aantal R0-resecties is hoger in de FLOT-groep (85 procent) dan in de ECF/ECXgroep (78 procent; P = 0,0162).
De toxiciteit van de multimodale behandeling blijft voor deze patiëntengroep hoog: in beide groepen wordt meer dan een kwart van de patiënten opgenomen in verband met bij werkingen. De preoperatieve chemotherapie kon bij 90 procent van de patiënten gegeven worden, maar slechts 60 procent van de patiënten in de FLOT-groep startte met de post operatieve chemotherapie. Studies die het FLOT-schema ver gelijken met neoadjuvante chemoradiatie (CROSS-protocol) voor carci nomen van het gastro-oesofageale overgangs gebied zijn gaande.

5. Kosten

Behandeling met ECF/ECX kost aan medicatie bij een lichaamsoppervlak van 2,0 m² 2.052 euro. Behandeling met FLOT kost aan medicatie 8.912 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 27 augustus 2019). De totale behandelingskosten zijn niet bekend.

Conclusie

Perioperatieve (4 preoperatieve en 4 postoperatieve) kuren van tweewekelijks FLOT en een maagoperatie met D2-lymfeklierresectie geeft bij patiënten met een resectabel lokaal gevorderd (≥ stadium IB) adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale junctie een overlevingsvoordeel van 15 maanden (mediane OS is 50 maanden versus 35 maanden in de ECF/ECX-groep; HR: 0,77 [95%-BI: 0,63-0,94], P = 0,012). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.