Trastuzumab-emtansine als adjuvante behandeling na neoadjuvante chemotherapie en doelgerichte therapie bij het HER2-positief mammacarcinoom

  • 11 min.
  • BOM

Inleiding

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 14.000 vrouwen de diagnose mammacarcinoom gesteld. Bij 15 procent van de invasieve mammacarcinomen is de tumor HER2-positief, hetgeen de prognose ongunstig beïnvloedt. Door het toevoegen van trastuzumab (en eventueel pertuzumab) aan de (neo)adjuvante behandeling is de overleving van patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom significant verbeterd.
Trastuzumab-emtansine (T-DM1) behoort tot de groep antilichaam- geneesmiddelconjugaten. T-DM1 betreft een geconjugeerd molecuul bestaande uit het antilichaam trastuzumab (T), dat gekoppeld is aan de cytotoxische stof emtansine (DM1); een derivaat van maytansine. T-DM1 kan met dezelfde affiniteit als trastuzumab binden aan HER2, waarna het middel in de HER2-positieve cel wordt opgenomen en emtansine vervolgens in de cel wordt vrijgegeven. Het voordeel van dit (werkings)mechanisme is dat gezonde cellen minder worden blootgesteld aan DM1, waardoor bijwerkingen worden beperkt.1-2
In 2014 werd behandeling met T-DM1 positief beoordeeld door de commissie BOM bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom en ziekteprogressie na eerdere behandeling met een taxaan en trastuzumab.3
In de te bespreken KATHERINE-studie wordt de meerwaarde onderzocht van adjuvante behandeling met T-DM1 ten opzichte van continueren van trastuzumab bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom die na eerdere neoadjuvante chemotherapie en doelgerichte therapie bij resectie van de tumor geen pathologisch complete respons hadden in de borst en/of regionale lymfeklieren.4
Recentelijk heeft de EMA de registratie voor T-DM1 uitgebreid met de indicatie voor gebruik in de adjuvante setting bij patiënten met een HER2-positieve tumor die geen pathologisch complete respons hadden (in de borst en/of lymfeklieren) na eerdere neoadjuvante behandeling met taxanen en HER2-gerichte therapie.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De KATHERINE-studie vergelijkt adjuvante behandeling met T-DM1 met adjuvante behandeling met trastuzumab bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom die na neoadjuvante chemotherapie en doelgerichte therapie tegen HER2 bij chirurgie geen pathologisch complete respons hadden in de borst en/of regionale lymfeklieren (nog invasief carcinoom aanwezig).4

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland komen alle vrouwen met een HER2-positief mammacarcinoom en een indicatie voor (neo)adjuvante chemotherapie, onafhankelijk van de respons op neoadjuvante behandeling, in aanmerking voor behandeling met trastuzumab gedurende 1 jaar. In Nederland is het gebruikelijk om tijdens de neoadjuvante behandeling behalve trastuzumab ook pertuzumab aan de behandeling toe te voegen.5

3. Methode en kwaliteit van de studie

De KATHERINE-studie is een gerandomiseerde fase III-multicenterstudie (open label) uitgevoerd in 273 centra in 28 landen. De randomisatie was gestratificeerd voor het klinische tumorstadium voor start van behandeling (cT4 of N2/3 versus cT1-cT3, N0-N1), hormoonreceptorstatus (positief versus negatief of onbekend), neoadjuvante HER2- gerichte therapie (alleen trastuzumab versus trastuzumab gecombineerd met andere HER2-gerichte therapie) en lymfeklierstatus na neoadjuvante behandeling (positief versus negatief of onbekend).
De geïncludeerde vrouwen hadden een niet-gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom voor start van de taxaan- en trastuzumab-bevattende neoadjuvante chemotherapie en doelgerichte behandeling én aanwezigheid van invasief carcinoom in het resectiepreparaat (dat wil zeggen: geen pathologisch complete respons in de borst en/of regionale lymfeklieren). Zij hadden een ECOG-performancestatus van 0-1 en ten minste 6 cycli (16 weken) neoadjuvante behandeling ondergaan met een conventioneel schema waarvan minimaal 9 weken taxanen en trastuzumab. In geval van een dose dense-schema volstond een kortere behandelduur. Behandeling met antracyclines, alkylerende cytostatica en/of pertuzumab was toegestaan. Er was sprake van een adequate orgaan- en beenmergfunctie, centraal bevestigde HER2-positieve tumorstatus (immuunhistochemiescore 3+ of FISHgenamplificatie ≥ 2,0) en een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minimaal 50 procent met een daling van 15 procent of minder ten opzichte van de waarde voor de start van neoadjuvante chemotherapie.
Exclusiecriteria waren een cT1aN0M0- en cT1bN0M0-tumor, residuale ziekte ondanks een ablatio of positieve snijvlakken na een lumpectomie, progressie van ziekte tijdens de neo-adjuvante behandeling of cardiopulmonaal disfunctioneren (inclusief hartfalen NYHA-klasse II of hoger) en een eerdere LVEF-daling tot onder de 40 procent tijdens de behandeling.
Binnen 12 weken na de operatie werden de patiënten 1:1 gerandomiseerd voor adjuvante behandeling met T-DM1 3,6 mg per kg intraveneus elke 3 weken of de standaardbehandeling met trastuzumab 6 mg per kg intraveneus, elke 3 weken, in totaal 14 cycli. Indien de periode tussen twee opeenvolgende behandelingen met trastuzumab langer dan 6 weken was, dan werd een oplaaddosis van 8 mg per kg gegeven. Patiënten die de behandeling met T-DM1 vervroegd staakten in verband met bijwerkingen, konden de behandeling met trastuzumab continueren tot een totaal van 14 cycli. Adjuvante radiotherapie en endocriene therapie werden gegeven volgens lokale protocollen.
Bijwerkingen werden geëvalueerd voor elke toediening en gedurende de follow-upbezoeken, waarbij er speciale aandacht was voor veiligheid ten aanzien van de hartfunctie. De LVEF werd bepaald in de laatste week van de tweede cyclus en vervolgens elke 4 cycli, aan het einde van de behandeling en vervolgens na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden, gevolgd door jaarlijkse evaluatie tot 5 jaar na behandeling. De follow-upbezoeken vonden in de eerste 2 jaar na randomisatie elke 3 maanden plaats, vervolgens elke 6 maanden tot 5 jaar en daarna jaarlijks tot 10 jaar na randomisatie.
Het primaire eindpunt van de studie was invasief ziektevrije overleving (iDFS), gedefinieerd als tijd tussen randomisatie en optreden van een ipsilateraal invasief mammacarcinoom, recidief van ipsilateraal invasief locoregionale ziekte, contralateraal invasief mammacarcinoom, metastasen op afstand of overlijden (elke oorzaak). Secundaire eindpunten waren iDFS inclusief een tweede invasief carcinoom (geen mammacarcinoom), recidiefvrij interval en recidiefvrij interval metastasen op afstand, totale overleving (OS) en veiligheid.
Met de verwachting dat de 3-jaars-iDFS in de trastuzumab-groep 70,0 procent zou zijn, waren 384 events nodig om met 80 procent power en een tweezijdige alfa van 0,05 een toename van de 3-jaars-iDFS naar 76,5 procent vast te stellen (hazard ratio [HR]: 0,75). Analyses werden verricht in de intention to treat-populatie. Het aantal te includeren patiënten werd berekend op 1.484 om het aantal van 384 events te bereiken.
Een eerste interim-analyse voor iDFS werd gepland nadat ongeveer 67 procent van de voorspelde events had plaatsgevonden met een P-waarde van 0,0124, waardoor de vooraf gespecificeerde O’Brien-Flemming-grens voor statistische relevantie werd overschreden of bij een HR van minder dan 0,732. De resultaten van deze interim-analyse lieten een significant voordeel zien voor T-DM1 op basis van de vooraf gestelde drempel voor significantie en worden in dit artikel besproken.
Het primaire eindpunt, iDFS, werd geëvalueerd middels de gestratificeerde logranktest. Het gestratificeerde Cox Proportional-Hazards Model werd gebruikt om de HR met een 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) te bepalen. Met de Kaplan-Meier-analyse werden percentages iDFS na 3 jaar voor beide behandelarmen bepaald.
De eerste evaluatie van het secundaire eindpunt totale overleving vond plaats als de tussentijdse analyse voor iDFS de vooraf gespecificeerde O’Brien-Flemming-grens voor statistische relevantie had overschreden. Hierna werden nog 3 additionele analyses voor OS gepland.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

In de periode van april 2013 tot december 2015 werden 1.486 patiënten gerandomiseerd: 743 patiënten voor behandeling met TDM-1 en 743 patiënten voor behandeling met trastuzumab. Na randomisatie kregen 4 patiënten in de T-DM1-groep en 23 patiënten in de trastuzumab-groep niet de aanvankelijk toegewezen behandeling. De demografische gegevens van beide groepen waren vergelijkbaar. De mediane leeftijd was 49 jaar en 72,3 procent van de patiënten had een HR-positieve tumor. Bij 25 procent van de patiënten was er sprake van een irresectabel mammacarcinoom voor start van de neoadjuvante behandeling. Meer dan driekwart van de patiënten (76,9 procent) had neoadjuvant een antracyclinebevattend schema gehad. Verder had 17,9 procent van de patiënten in de T-DM1-groep en 18,7 procent in de trastuzumab-groep neoadjuvante behandeling ondergaan met de combinatie chemotherapie, trastuzumab en pertuzumab. De mediane follow-upduur was 41,4 maanden (range: 0,1-62,7) in de T-DM1-groep en 40,9 maanden (range: 0,1-62,6) in de trastuzumab-groep.
De drempelwaarde voor statistische significantie werd overschreden bij de geplande interim-analyse, waarna volledige analyse volgde. Invasieve ziekte trad op bij 91 patiënten behandeld in de T-DM1-groep (12,2 procent) en bij 165 patiënten (22,2 procent) in de trastuzumab-groep. Het 3-jaars-iDFS- percentage (primaire eindpunt van de studie) bedroeg 88,3 procent in de T-DM1-groep en 77 procent in de trastuzumab-groep (HR: 0,50 [95%-BI: 0,39-0,64]; P < 0,001). Bij 10,5 procent van de patiënten in de T-DM1-groep en 15,9 procent van de patiënten in de trastuzumab-groep was er sprake van metastasen op afstand als eerste gebeurtenis (HR: 0,60 [95%-BI: 0,45-0,79]). Het 3-jaars-iDFS-percentage voor de groep patiënten in de neoadjuvante setting behandeld met trastuzumab gecombineerd met andere HER2-gerichte therapie bedroeg 90,9 procent in de T-DM1-groep en 81,8 procent in de trastuzumab-groep (HR: 0,54 [95%-BI: 0,27-1,06]).
Er werd bij de eerste evaluatie van het secundaire eindpunt OS geen verschil waargenomen tussen beide groepen. Er werden 98 overlijdens gerapporteerd, waarvan 42 overlijdens (5,7 procent) in de T-DM1-groep en 56 overlijdens (7,5 procent) in de trastuzumab-groep (HR: 0,70 [95%-BI: 0,4-1,05]).
Deze data zijn nog onvoldoende matuur. Van de 1.486 gerandomiseerde patiënten werden 1.460 patiënten geïncludeerd in de veiligheidsanalyse. In de T-DM1-groep kreeg 71,4 procent van de patiënten alle 14 kuren en in de trastuzumab-groep kreeg 81 procent van de patiënten alle kuren. Van de patiënten in de T-DM1-groep kreeg 10,4 procent één dosisreductie en 3,9 procent een tweede dosisreductie. Er was sprake van vroegtijdig staken van de behandeling bij 28,5 procent van de patiënten in de T-DM1-groep en bij 18,2 procent van de patiënten in de trastuzumab-groep. Bij 17,9 procent van de patiënten in de T-DM1-groep en bij 2 procent van de patiënten in de trastuzumab-groep waren bijwerkingen daarvan de oorzaak. Van de 133 patiënten die T-DM1 voortijdig staakten vanwege bijwerkingen zijn 71 patiënten overgestapt naar behandeling met trastuzumab, waarvan 63 patiënten uiteindelijk wel 14 cycli met anti- HER2-therapie hebben gekregen.
Bijwerkingen van graad 3-4 kwamen voor bij 25,7 procent van de patiënten in de T-DM1-groep en bij 15,4 procent van de patiënten in de trastuzumab-groep. De meest gerapporteerde bijwerkingen van graad 3-4 in de T-DM1-groep waren trombocytopenie (3,6 procent), hypertensie (2 procent), bestralingsgerelateerde huidklachten (1,4 procent), neutropenie (0,7 procent), neuropathie (1,4 procent), hypokaliëmie (1,2 procent), moeheid (1,1 procent) en anemie (1,1 procent). Neuropathie werd gerapporteerd door 18,6 procent van de patiënten in de T-DM1-groep en door 6,9 procent van de patiënten in de trastuzumab-groep, maar dit was bij driekwart van de patiënten een tijdelijke bijwerking. Ernstige bijwerkingen traden op bij 94 patiënten (12,7 procent) in de T-DM1-groep en bij 58 patiënten (8,1 procent) in de trastuzumab-groep. Door een daling van de LVEF staakten 9 patiënten (1,2 procent) in de T-DM1-groep en 10 patiënten (1,4 procent) in de trastuzumab-groep de behandeling voortijdig.

Discussie

Bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom na neoadjuvante chemotherapie en doelgerichte therapie gevolgd door resectie van de tumor waarbij er nog invasief carcinoom aanwezig is, leidt adjuvante behandeling met T-DM1 tot een significante verbetering van het iDFS in vergelijking met adjuvante behandeling met trastuzumab (HR: 0,50 [95%-BI: 0,39-0,64]; P < 0,001).
De mediane follow-upduur was ongeveer 41 maanden. Deze verbeterde iDFS gaat gepaard met veel meer bijwerkingen, die consistent zijn met de eerder gerapporteerde bijwerkingen van T-DM1. Bijwerkingen van graad 3-4 kwamen voor bij 25,7 procent van de patiënten in de T-DM1-groep en bij 15,4 procent van de patiënten in de trastuzumabgroep. Vroegtijdig staken van de behandeling door bijwerkingen kwam veel vaker voor in de T-DM1-groep (17,9 procent) dan in de trastuzumab-groep (2 procent). Er was een aanzienlijke cross-over (bijna 10 procent) van T-DM1 naar trastuzumab vanwege bijwerkingen.
In de groep patiënten in de neoadjuvante setting behandeld met trastuzumab gecombineerd met andere HER2-gerichte therapie bedroeg de 3-jaars-iDFS 90,9 procent in de T-DM1-groep en 81,8 procent in de trastuzumab-groep (HR: 0,54 [95%-BI: 0,27-1,06]). Het betreft hier een kleine subgroep (13 procent), terwijl dit in Nederland de meest gebruikelijke behandeling is. De data van de totale overleving zijn nog onvoldoende matuur.
Deze studie is in de adjuvante behandelsetting beoordeeld op basis van ziektevrije overleving zonder mature gegevens over totale overleving. Als de totale overlevingsdata met een minimale follow-up van 3 jaar bekend worden, zullen de resultaten van de studie opnieuw beoordeeld worden. Dit resultaat voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een voorlopig positief advies.

5. Kosten

De behandeling met T-DM1 3,6 mg per kg kost per gift 4.987,82 euro en daarmee, bij een gewicht van 70 kg, 6.650,42 euro per 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 23 november 2019). Voor adjuvante behandeling met 14 cycli komen de totale medicatiekosten daarmee op 69.829,48 euro.
De behandeling met trastuzumab 6 mg per kg kost per gift 1.499,31 euro en daarmee, bij een gewicht van 70 kg, 1.999,08 euro per 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 23 november 2019). De oplaaddosis kost 2.019,10 euro. Voor adjuvante behandeling met 14 cycli komen de totale medicatiekosten daarmee op 21.510,13 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom na neoadjuvante chemotherapie en doelgerichte therapie gevolgd door resectie van de tumor waarbij er nog invasief carcinoom aanwezig is, geeft adjuvante behandeling met T-DM1 een geschatte 3-jaars-iDFS-percentage van 88,3 versus 77 procent voor behandeling met trastuzumab (HR: 0,50 [95%-BI: 0,39-0,64]; P < 0,001). Dit resultaat voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een voorlopig positief advies. De data van de totale overleving zijn nog onvoldoende matuur. Er zijn meer bijwerkingen bij behandeling met T-DM1 dan met trastuzumab. Slechts 18 procent van de patiënten in de studie kreeg neoadjuvant duale HER2-blokkade, hetgeen in Nederland wel gebruikelijk is.

Resultaten KATHERINE-studie afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.
Adjuvant, effectiviteit  
primair eindpunt invasief ziektevrije overleving (iDFS)  
mediane follow-up: minimaal 3 jaar mediane follow-up: 41 maanden  
winst totale overleving
(> 5% of > 3% én HR < 0,7)
nog onvoldoende follow-up ?
winst invasief ziektevrije overleving
(HR < 0,7)
3 jaars-iDFS: 88,3% versus 77,0%
HR: 0,50 (95%-BI: 0,39-0,64); P < 0,001
+
ESMO-MCBS-gradering onbekend ?
Bijwerkingen T-DM1-groep Trastuzumab-groep  
lethaal < 5% verschil     +
acuut, ernstig < 25% verschil 25,7% 15,4% +
chronisch beperkend     +
dosisreductie minimaal 10,4% 0%  
staken van de behandeling 28,5% 18,2%  
Kwaliteit van leven  
QoL-analyse   ?
Impact van behandeling  
acceptabele behandellast   +
Level of evidence 1 fase III-studie  
Medicijnkosten
kosten per 28 dagen € 6.650,42 € 1.999,08  
totale behandelkosten €69.829,49 € 21.510,13