Olaparib bij patiënten met een gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom en een BRCA-kiembaanmutatie

Inleiding

Van alle patiënten met een mammacarcinoom heeft ongeveer 5 procent een BRCA1- of BRCA2-kiembaanmutatie. De kans op het aantreffen van een BRCA-mutatie neemt toe bij patiënten met een sterk positieve familieanamnese voor mammacarcinoom of ovariumcarcinoom, bij jonge patiënten en bij patiënten met een triple-negatief (HR- en HER2- negatief) mammacarcinoom. De eiwitten BRCA1 en BRCA2 spelen een belangrijke rol bij het herstel van breuken in dubbelstrengs DNA. Het eiwit poly-ADP-ribose-polymerase (PARP) speelt een belangrijke rol bij het herstel van breuken in enkelstrengs DNA. PARP-remmers inhiberen dit proces, waardoor breuken in enkelstrengs DNA niet worden hersteld; vooral tumoren met een BRCA-mutatie zijn hiervoor gevoelig.
Olaparib is een orale PARP-remmer. Onderhoudsbehandeling met olaparib wordt gegeven bij patiënten met een gerecidiveerd platinumgevoelig hooggradig sereus of hooggradig endometrioïd ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom en een respons op de laatst gegeven chemotherapie.¹ Onlangs heeft EMA op grond van de OlympiAD-studie goedkeuring gegeven voor het gebruik van olaparib bij patiënten met een BRCA1- of BRCA2-kiembaanmutatie en een lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom die eerder zijn behandeld met een antracycline en een taxaan in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting tenzij er sprake is van een contra-indicatie.^2-3 Patiënten met een hormoongevoelige tumor moeten progressief zijn na eerdere behandeling met antihormonale therapie tenzij er sprake is van een contra-indicatie.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De OlympiAD-studie vergelijkt monochemotherapie (capecitabine, eribuline-mesilaat of vinorelbine; keuze behandelaar) met olaparib bij patiënten met een BRCA-kiembaanmutatie en een gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom die ten minste eerder behandeld waren met een taxaan en een antracycline, en hormonale therapie indien de tumor HR-positief was.^2-3 Patiënten mochten in de gemetastaseerde setting niet meer dan 2 lijnen chemotherapie gehad hebben.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland bestaat een eerstelijns behandeling van een gemetastaseerd HR-positief of -negatief, HER2-negatief mammacarcinoom met indicatie voor chemotherapie doorgaans uit een taxaan of antracylinebevattende therapie. In de tweede of verdere lijn worden behandelingen met capecitabine, vinorelbine of eribuline als reguliere behandelopties beschouwd.

3. Methode en kwaliteit van de studie

OlympiAD is een gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-multicenterstudie (open label) die werd uitgevoerd in 11 centra in 7 landen. De randomisatie was gestratificeerd voor eerdere behandeling met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte (ja/nee), HR-status (positief/negatief) en eerdere behandeling met platinumbevattende therapie (ja/nee). Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen een behandeling met olaparib-tabletten tweemaal daags 300 mg per os of standaardchemotherapie. Deze standaardbehandeling werd door de onderzoeker bepaald en was capecitabine tweemaal daags 1.250 mg/m² oraal gedurende 14 dagen gevolgd door 1 week rust, eribuline-mesilaat intraveneus 1,4 mg/m² op dag 1 en 8 elke 21 dagen of vinorelbine intraveneus 30 mg/m² op dag 1 en 8 elke 21 dagen (controlegroep). De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Na progressie werden de patiënten behandeld naar voorkeur van de lokale behandelaar. Cross-over naar olaparib was niet toegestaan.
De geïncludeerde vrouwen waren ten minste 18 jaar en hadden een gemetastaseerd HR-positief (oestrogeen en/of progesteron), HER2-negatief mammacarcinoom of een triple-negatief mammacarcinoom. Alle patiënten hadden een BRCA-kiembaanmutatie. Ze hadden maximaal 2 lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting gehad, inclusief behandeling met een antracycline en een taxaan in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde situatie (tenzij hiervoor een contra-indicatie bestond). Patiënten met een gemetastaseerd HR-positief (oestrogeen en/of progesteron), HER2-negatief mammacarcinoom hadden minimaal 1 lijn antihormonale therapie ondergaan in de adjuvante of gemetastaseerde setting en er was ziekteprogressie onder deze therapie. Eerdere platinumbevattende chemotherapie (neo)adjuvant was toegestaan mits er een minimaal interval van 12 maanden na de laatste gift en inclusie was. Ook in gemetastaseerde setting was platinumbevattende chemotherapie toegestaan mits er geen ziekteprogressie was vastgesteld tijdens deze behandeling. Alle patiënten hadden een adequate orgaan- en beenmergfunctie en meetbare ziekte (volgens RECIST 1.1).
Het primaire eindpunt van de studie was centraal beoordeelde progressievrije overleving (PFS) gedefinieerd als tijd tussen randomisatie en ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 of overlijden door elke oorzaak. Secundaire eindpunten waren veiligheid, totale overleving (OS), tijd van randomisatie tot een tweede progressie van ziekte of overlijden na een eerdere ziekteprogressie, centraal beoordeeld responspercentage en kwaliteit van leven (QLQ-C30). Tumorrespons (vastgesteld met CT of MRI) werd iedere 6 weken bepaald volgens RECIST 1.1 gedurende de eerste 24 weken en vervolgens iedere 12 weken tot ziekteprogressie of staken van de behandeling. Bijwerkingen werden gegradeerd volgens CTCAE 4.0. Kwaliteit van leven werd geëvalueerd met de EORTC QLQ-C30.
Ziekteprogressie of overlijden van 230 patiënten was nodig om een hazard ratio (HR) van 0,635 vast te stellen met een power van 90 procent en een tweezijdige alfa van 0,05. De data werden geanalyseerd op basis van het intention to treat-principe en de veiligheid werd beoordeeld van alle patiënten die minimaal één dosis van de toegewezen behandeling gekregen hadden. Het primaire eindpunt van de studie werd bepaald met behulp van een gestratificeerde logranktest en Kaplan-Meier-curves werden gegenereerd. De definitieve analyse van de totale overleving vond plaats nadat het primaire eindpunt PFS en het secundaire eindpunt tweede PFS positief waren.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

In de periode van april 2014 tot november 2015 werden 302 patiënten 2:1 gerandomiseerd, waarvan 205 patiënten werden toegewezen aan de olaparib-groep en 97 patiënten aan de controlegroep (behandeling met capecitabine, vinorelbine of eribuline). Van deze laatste groep kregen 91 patiënten de toegewezen behandeling. De demografische gegevens van beide groepen waren vergelijkbaar. De mediane leeftijd was 44 jaar, 50 procent had een triple-negatieve tumor, bij 12 procent was er sprake van primair gemetastaseerde ziekte, 71 procent had eerder chemotherapie voor gemetastaseerd mammacarcinoom gehad en 28 procent had eerder een platinumbevattende therapie ondergaan. Bij 7 procent van de patiënten was er sprake van alleen ossale metastasering.
Op het moment van data cut-off van de primaire analyse (december 2016) werden nog 36 patiënten (18 procent) in de olaparib-groep en 3 patiënten (3 procent) in de controlegroep behandeld. De mediane follow-upduur bedroeg op dat moment 14,5 maanden (range: 2,1-29,5) in de olaparib-groep en 14,1 maanden (0-28,2) in de controlegroep. Er waren op dat moment 234 gebeurtenissen van ziekteprogressie of overlijden. De mediane PFS bedroeg 7,0 maanden in de olaparib-groep en 4,2 maanden in de controlegroep (HR: 0,58 [95%-BI: 0,43-0,80]; P < 0,001). De mediane behandelduur in de olaparib-groep bedroeg 8,2 maanden (0,5-28,7) en in de controlegroep 3,4 maanden (0,7-23,0). Na 12 maanden was er bij 25,9 procent van de patiënten in de olaparib-groep en bij 15 procent van de patiënten in de controlegroep geen sprake van ziekteprogressie of overlijden. Na progressie werden de patiënten behandeld volgens voorkeur van de lokale behandelaar, maar cross-over naar olaparib was niet toegestaan.
Op het moment van data cut-off van de definitieve analyse van het secundaire eindpunt OS (september 2017) waren 192 patiënten in de studie overleden.³ De mediane follow-up voor OS was 25,3 maanden in de olaparib-groep en 26,3 maanden in de controlegroep. Er was geen significant verschil in OS tussen beiden groepen. De mediane OS bedroeg in de olaparib-groep 19,3 maanden en in de controlegroep 17,1 maanden (HR: 0,90 [95%-BI: 0,66-1,23]; P = 0,51). Het grootste voordeel werd gezien in de groep patiënten die nog niet eerder met chemotherapie was behandeld voor gemetastaseerde ziekte. In deze groep, waarvoor gestratificeerd was, bedroeg de mediane OS in de olaparib-groep 22,6 maanden en in de controlegroep 14,7 maanden (HR: 0,51 [95%-BI: 0,29-0,90]; P = 0,02). Na eerste progressie werden meer patiënten in de controlegroep dan in de olaparib-groep behandeld met PARP-remmer, platinumbevattende therapie of overige cytotoxische chemotherapie.
De vragenlijst voor kwaliteit van leven laat geen verschil in scores van meer dan 10 punten zien en wordt daardoor niet aangemerkt als een klinisch waardevolle verandering. De meest voorkomende bijwerkingen in de olaparib-groep versus de controlegroep (alle graderingen) waren respectievelijk anemie (40,0 versus 26,4 procent), neutropenie (27,3 versus 49,5 procent), misselijkheid (58,0 versus 35,2 procent), braken (29,8 versus 15,4 procent) en moeheid (28,8 versus 23,1 procent). Ernstige bijwerkingen (≥ graad 3) werden bij 36,6 procent van de patiënten in de olaparib-groep en bij 50,5 procent van de patiënten in de controlegroep gerapporteerd en bestonden vooral uit anemie (16,1 versus 4,4 procent), neutropenie (9,3 versus 26,4 procent) en moeheid (2,9 versus 1,1 procent). Dosisreductie ten gevolge van bijwerkingen kwam voor bij 25,4 procent van de patiënten in de olaparib-groep en bij 30,8 procent van de patiënten in de controlegroep. Stoppen van behandeling door bijwerkingen kwam voor bij 4,9 procent van de patiënten in de olaparib-groep en bij 7,7 procent van de patiënten in de controlegroep. Dosisreductie ten gevolge van anemie kwam vaker voor in de olaparib-groep (13,7 procent). Staken van de behandeling door anemie was gelijk in beide groepen (2,0 versus 2,2 procent). Er werd bij niemand een acute myeloïde leukemie geconstateerd. In beide behandelarmen overleed 1 patiënt vanwege bijwerkingen; 1 patiënt overleed aan een sepsis in de olaparib-groep en 1 patiënt overleed aan dyspneu in de controlegroep.

Discussie

Bij patiënten met een gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom met een BRCA-kiembaanmutatie die maximaal 2 eerdere lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting kregen en eerder met een antracycline en een taxaan behandeld zijn, en met hormonale therapie indien de tumor HR-positief was, geeft behandeling met olaparib ten opzichte van een standaardbehandeling met capecitabine, vinorelbine of eribuline een significante verlenging van het primaire eindpunt PFS van 12,2 weken. De centraal beoordeelde mediane PFS was 7,0 maanden in de olaparib-groep en bedroeg 4,2 maanden in de controlegroep (HR: 0,58 [95%- BI: 0,43-0,80]; P < 0,001). Deze verlenging van het primaire eindpunt PFS voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. Er werd geen overlevingswinst aangetoond.
De mediane behandelduur in de olaparib-groep bedroeg 8,2 maanden (0,5-28,7) en was daarmee langer dan de centraal beoordeelde mediane PFS van 7,0 maanden. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de behandelduur bepaald werd door de lokale onderzoeker en PFS als primaire eindpunt een centrale beoordeling betrof. De meest frequente bijwerkingen van graad 3 van olaparib waren anemie, neutropenie en moeheid.

5. Kosten

De behandeling met olaparib kost 5.428,20 euro per 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 10 mei 2019). De mediane behandelduur is 8,2 maanden. De totale medicatiekosten komen daarmee op 48.326,50 euro.

Conclusie

Bij patiënten met een gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom met een BRCA-kiembaanmutatie die eerder met een antracycline en een taxaan en met hormonale therapie behandeld werden indien HR-positief, en maximaal 2 eerdere lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting kregen, geeft behandeling met olaparib ten opzichte van een standaardbehandeling met capecitabine, vinorelbine of eribuline een significante verlenging van het primaire eindpunt PFS van 12,2 weken. De mediane PFS bedroeg 7,0 maanden in de olaparib-groep en bedroeg 4,2 maanden in de controlegroep (HR: 0,58 [95%-BI: 0,43-0,80]; P < 0,001). Er is geen overlevingswinst aangetoond. De resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.