Olaparib als onderhoudsbehandeling na primaire behandeling van het gevorderd epitheliaal ovariumcarcinoom

  • 8 min.
  • BOM

Inleiding

In Nederland wordt jaarlijks bij 1.100 vrouwen de diagnose epitheliaalfo ovariumcarcinoom (EOC) gesteld. Omdat het EOC doorgaans laat klachten geeft, heeft bijna 70 procent van de patiënten bij het stellen van de diagnose al gevorderde ziekte (stadium IIB of hoger). De primaire behandeling van EOC bestaat uit chirurgische resectie en combinatiechemotherapie, waarbij de volgorde afhankelijk is van een aantal patiëntgebonden factoren. De combinatie van carboplatine en paclitaxel is daarbij de standaard. Bij een meerderheid van de patiënten met een EOC treedt op enig moment een recidief op. Bij ongeveer 15 procent van de patiënten met een EOC is er sprake van een kiembaanmutatie in BRCA. Ook kan er in de tumor sprake zijn van een somatische BRCA-mutatie.
Meestal, maar niet uitsluitend, betreft het patiënten met een hooggradig sereus ovariumcarcinoom. Bij ongeveer de helft van de patiënten met een hooggradig sereus ovariumcarcinoom is er een defect in de homologe recombinatieroute ten gevolge van een kiembaan- of somatische mutatie in BRCA1 of BRCA2, of epigenetische inactivatie van BRCA1 of BRCA2. BRCA1 en BRCA2 zijn belangrijk bij het herstel van breuken in dubbelstrengs DNA. Het eiwit poly-ADP-ribose-polymerase (PARP) speelt een belangrijke rol bij het herstel van breuken in enkelstrengs DNA. PARP-remmers inhiberen dit proces, waardoor breuken in enkelstrengs DNA niet worden hersteld in tumoren met een BRCA-mutatie, leidend tot celdood.
Op basis van één gerandomiseerde fase II-studie en twee fase III-studies is onderhoudsbehandeling met olaparib of niraparib standaardbehandeling geworden voor patiënten met een platinumsensitief gerecidiveerd kiembaan- of somatisch BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom.1-7 Onlangs heeft EMA olaparib goedgekeurd voor onderhoudsbehandeling bij patiënten met een ovariumcarcinoom met een kiembaan- of somatische BRCA-mutatie die na primaire behandeling een partiële of complete respons hebben.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De SOLO1-studie vergelijkt wel of geen onderhoudsbehandeling met olaparib bij patiënten met een stadium III of IV hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom, peritoneaal carcinoom of tubacarcinoom met een kiembaan- of somatische BRCA-mutatie na een complete of partiële respons na primaire behandeling bestaande uit chirurgische resectie en platinumbevattende combinatiechemotherapie.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland is een chirurgische resectie in combinatie met platinumbevattende chemotherapie de standaardbehande ling bij het primair gediagnosticeerd gevorderd EOC, tuba carcinoom of primair peritoneaal carcinoom. Bij patiënten met een FIGO-stadium III EOC, behandeld met neoadjuvante chemotherapie, wordt bij intervaldebulking HIPEC toe gevoegd aan de behandeling.8 Onderhoudsbehandeling na primaire behandeling is geen standaardbehandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

In deze dubbelblind gerandomiseerde placebogecontro leerde fase III-studie werden 391 patiënten met een primair gediagnosticeerd FIGO-stadium III of IV hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom, met een kiembaan- of somatische BRCA-mutatie en een respons op de primaire behandeling 2:1 gerandomiseerd tussen onderhoudsbehandeling met olaparib (2 d.d. 300 mg tabletten) of placebo.9
De patiënten hadden een debulkingsoperatie ondergaan en een behandeling met platinumbevattende chemotherapie, zonder bevacizumab. Stratificatie vond plaats naar mate van respons op platinumbevattende chemotherapie op basis van RECIST of CA-125 (compleet versus partieel). De onderhoudsbehandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie volgens RECIST 1.1. Bij patiënten zonder aanwijzingen voor een recidief werd de interventie na 2 jaar gestopt. Patiënten met een aanhoudende partiële respons na 2 jaar mochten door gaan met de geblindeerde interventie. Mogelijke cross-over tussen de behandelgroepen werd niet vastgelegd in het protocol. De inclusie van patiënten vond plaats in 15 landen tussen september 2013 en maart 2015.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST 1.1, vastgesteld door de onderzoeker, of overlijden. Secundaire eindpunten waren tijd tot tweede PFS (PFS2), overleving (OS), tijd tussen randomi satie en eerstvolgende behandeling of overlijden, tijd tussen randomisatie en daaropvolgende behandeling of overlijden en kwaliteit van leven (Trial Outcome Index van de Functional Assessment of Cancer Therapy for Ovarian Cancer). Responsevaluatie vond de eerste 3 jaar elke 12 weken plaats en daarna elke 24 weken tot aan het optreden van ziekteprogressie volgens RECIST.
Er waren 206 patiënten met PFS of overlijden nodig om met 90 procent power en een tweezijdige alfa van 0,05 een verschil in PFS tussen olaparib en placebo met een hazard ratio (HR) van 0,62 aan te tonen, uitgaande van een mediane PFS van 13 maanden in de placebogroep. Omdat het aantal events lager was dan aangenomen, is het protocol geamendeerd, waarbij de primaire PFS-analyse plaats zou vinden óf nadat er ongeveer 196 events waren opgetreden (datamaturiteit van ongeveer 50 procent) óf wanneer de laatste patiënt ten minste 3 jaar eerder was gerandomiseerd, welke van deze beide het eerst zou plaatsvinden.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

In de studie werden 1.084 patiënten beoordeeld om 391 patiënten te randomiseren: 260 patiënten in de olaparib-groep en 131 patiënten in de placebogroep. In de placebo groep werd 1 patiënt niet behandeld vanwege het intrekken van informed consent. De basiskarakteristieken waren niet verschillend tussen de beide groepen. Ruim 80 procent van de patiënten had FIGO-stadium III ziekte bij diagnose. Bij randomisatie was het CA-125 normaal bij 94 procent van de patiënten. Bij 82 procent van de patiënten was na de primaire behandeling een complete respons vastgesteld. Meer dan twee derde van de patiënten had een BRCA1-mutatie. Slechts 2 patiënten hadden alleen een somatische BRCA-mutatie.
Op het moment van analyse (data cut-off 17 mei 2018) hadden er 198 events (progressie of overlijden) plaatsgevonden. De mediane follow-up was 40,7 maanden (IQ: 34,9-42,9) in de olaparib-groep en 41,2 maanden (IQ: 32,2-41,6) in de placebogroep. In de olaparib-groep en de placebogroep gebruikten respectievelijk 123 patiënten (47 procent) en 35 patiënten (27 procent) de medicatie gedurende 2 jaar. Patiënten in de olaparib-groep hadden een langere PFS dan patiënten in de placebogroep: de geschatte PFS op 3 jaar was 60 versus 27 procent (HR: 0,30 [95%-BI: 0,23-0,41]; P < 0,001). De analyses werden uitgevoerd op basis van het oordeel van de onderzoekers en op basis van een onafhankelijke geblindeerde centrale review, waarbij de uitkomsten vergelijkbaar waren. De immature analyse van het secundaire eindpunt OS toonde een 3-jaars-OS van 84 procent in de olaparib-groep en van 80 procent in de placebogroep (HR: 0,95 [95%-BI: 0,60-1,53]).
De mediane tijd tot een volgende behandeling was 51,8 maanden in de olaparib-groep en 15,1 maanden in de placebogroep (HR: 0,30 [95%-BI: 0,22-0,40]).
Er was geen verschil in kwaliteit van leven tussen beide groepen. De meest voorkomende bijwerkingen (alle graderingen) waren in de olaparib-groep en de placebogroep respectievelijk misselijkheid (77 versus 38 procent), braken (40 versus 15 procent) en moeheid (63 versus 42 procent). Ernstige bijwerkingen (≥ graad 3) werden bij 39 procent van de patiënten in de olaparib-groep en bij 18 procent van de patiënten in de placebogroep gerapporteerd en bestonden vooral uit anemie (22 versus 2 procent), neutropenie (9 versus 5 procent) en moeheid (4 versus 2 procent). In de olaparib-groep kregen 3 patiënten (1 procent) een acute myeloïde leukemie en 5 patiënten (2 procent) een pneu monitis of interstitiële longafwijkingen. In totaal 12 patiënten in de olaparib-groep en 2 patiënten in de placebogroep stopten de behandeling vanwege bijwerkingen. Patiënten in de olaparib-groep onderbraken de behandeling vaker in verband met bijwerkingen dan patiënten in de placebogroep (52 versus 17 procent).

Discussie

In Nederland is voor vrouwen met een nieuw gediagnostiseerd gevorderd EOC, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom chirurgie in combinatie met carboplatine-paclitaxel de behandeling van keuze. Het tijdstip van uitvoeren van de chirurgie (primair of intervaldebulking) is afhankelijk van de vooraf ingeschatte kans op een complete debulking. Indien er wordt besloten tot intervaldebulking, dan wordt deze na 3 cycli chemotherapie uitgevoerd zolang er geen sprake is van progressieve ziekte tijdens de chemotherapie. Recentelijk is het toevoegen van HIPEC aan intervaldebulking na respons op neoadjuvante chemotherapie voor patiënten met stadium III ziekte door de commissie BOM positief beoordeeld.8 Er zijn geen data van onderhoudsbehandeling met olaparib na een HIPEC-procedure.
SOLO1 is een eerstelijns studie waarbij het doel van de behandeling curatie is; daarom dient de studie volgens de recentelijk goedgekeurde PASKWIL-criteria voor adjuvante behandeling te worden beoordeeld. In de in dit rapport beschreven studie resulteert onderhoudsbehandeling met olaparib bij patiënten met primair stadium III of IV hooggradig sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom en een kiembaan- of somatische BRCA-mutatie, nadat een respons op de standaardbehandeling is opgetreden, in vergelijking met placebo in een significante toename in de geschatte 3-jaars-PFS (60 versus 27 procent; HR: 0,30 [95%-BI: 0,23-0,41]; P < 0,001). De data zijn nog te prematuur voor de OS-analyse. Het primaire eindpunt is behaald en voldoet aan de PASKWIL-criteria om tot een (voorlopig) positief advies te komen.

5. Kosten

De kosten van de in dit onderzoek onderzochte tabletten olaparib (2 d.d. 300 mg) zijn per 28 dagen 5.428 euro. Met een mediane behandelduur van 24,6 maanden komen de totale kosten voor deze onderhoudsbehandeling met olaparib uit op 144.980 euro.

Conclusie

Voor vrouwen met een primair gediagnosticeerd stadium III of IV BRCA-gemuteerd EOC, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom, waarbij zij respons hebben na standaardbehandeling, resulteert onderhoudsbehandeling met olaparib 2 d.d. 300 mg gedurende 2 jaar in vergelijking met placebo in een significante toename in de geschatte 3-jaars-PFS (60 versus 27 procent; HR: 0,30 [95%-BI: 0,23-0,41]; P < 0,001). De data zijn nog te prematuur voor de OS-analyse. Het primaire eindpunt is behaald en voldoet aan de PASKWIL-criteria om tot een voorlopig positief advies te komen. Zodra OS-gegevens bekend worden, zullen deze door de commissie BOM worden beoordeeld.

De conclusie van dit advies is gewijzigd op 6 december 2019.

Resultaten onderhoudsbehandeling olaparib afgezet tegen PASKWIL-criteria.
Adjuvant, effectiviteit
primair eindpunt ziektevrije overleving ?
winst totale overleving; minimaal
3 jaar follow-up (> 5% óf > 3% én HR < 0,7) 
   
winst ziektevrije overleving (HR < 0,7) na een mediane follow-up van 40,7 maanden (IQ: 34,9-42,9) in de olaparibgroep en 41,2 maanden (IQ: 32,2-41,6) in de placebogroep: geschatte 3-jaars-PFS (60% versus 27%; HR: 0,30 [95%-BI: 0,23-0,41]; P < 0,001) +
ESMO-MCBS-gradering onbekend ?
Bijwerkingen Olaparib Placebo  
lethaal < 5% - - +
acuut, ernstig < 25% 39% graad 3-4 18% graad 3-4 +
chronisch beperkend 1% AML, 2% pneumonitis    
dosisreductie 28% 3%  
staken behandeling vanwege bijwerkingen 12% 2%  
Kwaliteit van leven  
QoL-analyse geen verschil aangetoond  
Impact van behandeling  
acceptabele behandellast dagelijks inname tabletten  
Level of evidence 1 fase III-studie  
Medicijnkosten Olaparib Placebo  
kosten per 28 dagen € 5.428 € 0  
totale behandelkosten € 144.980 € 0