Catumaxomab bij maligne ascites

  • 7 min.
  • BOM

Introductie
Maligne ascites treedt vaak op bij patiënten met een reeds uitvoerig behandelde gemetastaseerde maligniteit. De gemiddelde overleving van patiënten bij wie maligne ascites is ontstaan is 20 weken. Deze overleving is echter sterk afhankelijk van de aard van de onderliggende maligniteit en de mogelijkheden tot behandeling daarvan. Ascites leidt in wisselende mate tot klachten. De ernst van de klachten is met name afhankelijk van de hoeveelheid ascites.
Catumaxomab is een trifunctioneel monoklonaal antilichaam gericht tegen epitheliale tumorcellen via het epitheel-celadhesiemolecuul EpCAM, tegen T-lymfocyten via CD3 en tegen antigeenpresenterende cellen via de Fcγ-receptoren. Als gevolg van de bindingseigenschappen van catumaxo- mab komen tumorcellen, T-cellen en antigeenpresenterende cellen dichtbij elkaar, waardoor een gecombineerde immuunreactie tegen de tumorcellen wordt geïnduceerd. EpCAM wordt aangetroffen aan het oppervlak van de meeste carcinoomtypes.
Intraperitoneale toediening van catumaxomab is onderzocht in een fase I-/II-studie bij 23 patiënten met een uitgebreid voorbehandeld, refractair, EpCAM-positief ovariumcarci- noom en recidiverend ascites. Patiënten kregen 4 tot 5 intraperitoneale toedieningen van catumaxomab over een periode van 9 tot 13 dagen. Van de 23 patiënten hadden 22 patiënten in de maand daarna geen ontlastende ascitespunctie nodig [1].

1. Kankersoort en lijn van behandeling
Catumaxomab is in Nederland geregistreerd voor de intra-peritoneale behandeling van maligne ascites bij patiënten met een EpCAM-positieve tumor, waarbij palliatieve chemotherapie niet beschikbaar of niet langer haalbaar is. Catumaxomab wordt momenteel beoordeeld door de Commissie Geneesmiddelen (CG) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ).

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Aanbevelingen voor de behandeling van maligne ascites staan beschreven in de landelijke richtlijn Ascites uit 2010 (bron: www.pallialine.nl). De meest toegepaste behandelmethode is een ontlastende ascitespunctie. Hiermee kan in 90 procent van de gevallen een tijdelijke verlichting van symptomen worden verkregen. Herhaalde puncties zijn vaak noodzakelijk, maar kunnen ook in de eerste lijn worden verricht. Volgens de richtlijn is er geen reden om terughoudend te zijn met regelmatige puncties. Complicaties treden zeer zelden op. Als er herhaalde ontlastende puncties noodzakelijk zijn, kan het plaatsen van een verblijfskatheter worden overwogen. De waarde van diuretica bij de behandeling van maligne ascites is zeer beperkt.

3. Methode en kwaliteit van de studie
De effectiviteit van catumaxomab is onderzocht in een internationale fase II-/III-studie (open label en gerandomiseerd) [2]. In deze studie werden patiënten 2:1 gerandomiseerd tussen ascitesdrainage plus catumaxomab en alleen ascites-drainage. Patiënten in de behandelgroep kregen 4 maal een therapeutische ascitesdrainage, steeds gevolgd door een 6 uur durende intraperitoneale toediening met oplopende doseringen catumaxomab van 10, 20, 50 en 150 microgram op respectievelijk dag 0, 3, 7 en 10. Na de toediening van catumaxomab werden de patiënten steeds gedurende 24 uur geobserveerd vanwege eventuele infusiereacties. Een vijfde therapeutische ascitesdrainage vond plaats 1 dag na de laatste catumaxomab-toediening. Patiënten in de controlegroep kregen 1 therapeutische ascitesdrainage op dag 0.

In- en exclusiecriteria
Er werden 258 patiënten afkomstig van 75 centra uit 13 landen met symptomatische maligne ascites als gevolg van een EpCAM-positief carcinoom geïncludeerd. De helft van de patiënten had een ovariumcarcinoom. Stratificatie vond plaats op tumortype (ovariumcarcinoom en géén ovarium-carcinoom). Overige inclusiecriteria waren geen chemotherapie beschikbaar of haalbaar, Karnofsky-perfomancestatus hoger dan 60, levensverwachting van ten minste 8 weken, geschat ascitesvolume van ten minste 1 liter op CT en ten minste 1 symptomatische ascitesdrainage in de voorgaande 5 weken. Exclusiecriteria waren onder andere méér dan 70 procent tumorinfiltratie in de lever en obstructie van of trombose in de vena porta.

Definiëring eindpunten
Het primaire eindpunt van de studie was punctievrije overleving, gedefinieerd als de tijd tot eerste therapeutische ascitespunctie dan wel overlijden indien dit eerder optrad. De indicatie voor een therapeutische ascitespunctie werd gesteld door de onderzoeker. Secundaire eindpunten waren tijd tot volgende ascitesdrainage, tekenen en symptomen van ascites en overleving. 
Follow-upvisites vonden plaats 8 dagen en 1, 3, 5 en 7 maanden na de laatste catumaxomab-toediening (behandelgroep) of na therapeutische ascitesdrainage (dag 0; controlegroep). Voor het beoordelen van de overleving werden patiënten na het bereiken van het primaire eindpunt 2-maandelijks geëvalueerd tot aan overlijden of tot 6 maanden na randomisatie van de laatste patiënt. Cross-over naar behandeling met catumaxomab was toegestaan voor patiënten in de controlegroep na een tweede therapeutische ascitesdrainage na dag 0. In totaal schakelden 45 van de 88 patiënten uit de controlegroep over naar behandeling met catumaxomab.
Data over de kwaliteit van leven verkregen in deze studie zijn gerapporteerd in 2012 [3]. Kwaliteit van leven werd gemeten middels de vragenlijst EORTC QLQ-C30 bij screening en tijdens follow-up 1, 3 en 7 maanden na behandeling of bij eerste noodzaak voor een therapeutische ascitespunctie. Specifieke aandacht kregen de scores voor kwaliteit van leven die in eerder onderzoek zijn geassocieerd met maligne ascites. Eindpunt voor analyse was de tijd tot relevante daling (5 punten) in scores voor kwaliteit van leven.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Met betrekking tot het primaire eindpunt – punctievrije overleving – wordt een statistisch significant voordeel waargenomen. De punctievrije overleving bedroeg 46 dagen in de behandelgroep versus 11 dagen in de controlegroep (P < 0,0001; HR: 0,25, 95% CI: 0,19-0,35). De mediane tijd tot de volgende therapeutische ascitesdrainage was 77 dagen in de behandelgroep versus 13 dagen in de controlegroep (HR: 0,17; 95% CI: 0,11-0,25). Relevante dalingen in scores voor kwaliteit van leven traden eerder op in de controlegroep (mediaan 19-26 dagen) dan in de behandelgroep (mediaan 47-49 dagen). Er werd geen verschil gevonden in mediane overleving: 72 dagen in de behandelgroep versus 68 dagen in de controlegroep (P = 0,08). Op grond van extra analyses uitgevoerd op verzoek van de European Medicines Agency (EMA) wordt geschat dat behandeling met catumaxomab 4 ontlastende ascites-drainages kan uitsparen [4].
In totaal 85 procent van de patiënten in de behandelgroep had bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling en 15 procent had ernstige bijwerkingen. De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren (gerelateerd aan het vrijkomen van cytokines, zoals) koorts (61 procent), koude rillingen (13 procent), misselijkheid (33 procent) en braken (27 procent), alsmede buikpijn (43 procent), diarree (10 procent) en ileus (6 procent). De bijwerkingen waren merendeels reversibel en reageerden goed op symptomatische behandeling. Bij 26 patiënten (17 procent) werden minder dan de 4 geplande toedieningen van catumaxomab gegeven, meestal (n = 20) als consequentie van een bijwerking op de behandeling.
Het aantal dagen ziekenhuisopname tijdens de behandel- en observatieperiode was gemiddeld 4 dagen in de controlegroep en 18 dagen in de behandelgroep. Dit verschil wordt toegeschreven aan een verschil in duur van observatie: respectievelijk 11 en 42 dagen [2]. In de studiegroep werden 154 van de 157 (98,1 procent) geanalyseerde patiënten in totaal 305 maal klinisch opgenomen en in de controlegroep 58 van de 88 (65,9 procent) patiënten 96 maal. De meeste opnames in beide groepen waren gerelateerd aan de behandeling. Bijwerkingen waren verantwoordelijk voor 59 opnames in de behandelgroep en 16 in de controlegroep. Ook het hogere sterftecijfer in de behandelgroep (55 patiënten; 31 procent) vergeleken met de controlegroep (13 patiënten; 15 procent) wordt toegeschreven aan het verschil in observatieduur [2]. In de studie zijn geen patiënten overleden door een catumaxomab-gerelateerde bijwerking.

Samenvattend
De in deze studie onderzochte patiëntengroep is kwetsbaar en heeft een beperkte levensverwachting. De huidige standaardbehandeling van symptomatische ascites bij deze patiënten bestaat uit intermitterende drainages op geleide van klachten en symptomen en eventueel uit continue ascitesdrainage via een verblijfscatheter. Deze behandelingen zijn eenvoudig uit te voeren en leiden zelden tot complicaties.
De hier besproken studie toont aan dat behandeling met catumaxomab in combinatie met ascitesdrainage in vergelijking met alleen ascitesdrainage een statistisch significante verlenging geeft van de punctievrije overleving met mediaan 35 dagen. Ook werd een statistisch significant verschil gevonden betreffende de tijd tot volgende therapeutische ascitesdrainage en tijd tot relevante daling in kwaliteit van leven.
Echter: het ontwerp van de studie heeft beperkingen die leiden tot bias in het voordeel van de behandeling met catumaxomab.

  • Er wordt initieel 4 keer vaker een therapeutische ascites-drainage in de behandelgroep dan in de controlegroep verricht.
  • De indicatie tot ascitesdrainage tijdens follow-up was ter beoordeling van de (niet-geblindeerde) onderzoeker, met risico op observer-bias.
  • Kwaliteit van leven werd gemeten bij screening, 1, 3 en 7 maanden na behandeling of bij eerste noodzaak voor een therapeutische ascitespunctie. Metingen van kwaliteit van leven zijn in de controlegroep voornamelijk uitgevoerd op die momenten dat er een indicatie was voor ascites-drainage. Het gemeten verschil in tijd tot relevante daling in kwaliteit van leven kan daarom wellicht deels worden verklaard vanuit sampling-bias.


Door het toestaan van cross-over naar behandeling met catumaxomab is het niet mogelijk om een uitspraak te doen over het effect van catumaxomab op klinisch relevante eindpunten als overleving, aantal ziekenhuisopnames (en de duur hiervan) en aantal uit te sparen ascitespuncties. Behandeling met catumaxomab en ascitesdrainage is beduidend meer belastend dan ascitesdrainage alleen. Het gepresenteerde onderzoek toont in de behandelarm meer toxiciteit en meer adverse events en meer en langduriger ziekenhuisopnames. Meer dan 10 procent van de patiënten maakt de behandeling met catumaxomab niet af vanwege bijwerkingen.
De waarde van catumaxomab toegevoegd aan ascites- drainage alleen is niet te beoordelen met behulp van de PASKWIL-criteria. De behandeling is gericht op comfort en kwaliteit van leven. De PASKWIL-criteria zijn hiervoor niet ontworpen.

5. Kosten
Catumaxomab wordt geleverd als concentraat voor infusievloeistof 0,1 mg/ml in ampullen van 0,1 en 0,5 ml. De behandeling met achtereenvolgens 10, 20, 50 en 150 microgram catumaxomab kost 12.587 euro.

Conclusie
Het is niet aangetoond dat catumaxomab klinisch relevante meerwaarde heeft in de behandeling van patiënten met maligne ascites waarbij palliatieve chemotherapie niet beschikbaar of niet langer haalbaar is. Deze behandeling is beduidend meer belastend dan ascitesdrainage op indicatie. De winst in punctievrije overleving (46 versus 11 dagen; P < 0,0001; HR: 0,25, 95% CI: 0,19-0,35) weegt niet op tegen de belasting van herhaalde ziekenhuisopnames voor catumaxomab-toediening en aan de behandeling gerelateerde toxiciteit.