Introductie
Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), waardoor tumorgerelateerde angiogenese of bloedvatnieuwvorming wordt tegengegaan.
In combinatie met capecitabine is bevacizumab aanvankelijk onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom die eerder met één of twee lijnen chemotherapie waren behandeld [1]. Hoewel combinatietherapie werkzamer was dan capecitabine alleen (responspercentage: 20 versus 9 procent), resulteerde dit niet in een significante verlenging van de progressievrije overleving (PFS) (4,9 versus 4,2 maanden) of algehele overleving (OS) (15,1 versus 14,5 maanden). Later bleek dat toevoeging van bevacizumab aan wekelijks paclitaxel in de eerstelijns behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom een significante verlenging gaf van de PFS van bijna 6 maanden in vergelijking met paclitaxel alleen [2].
1. Kankersoort en lijn van behandeling
In de te bespreken RIBBON-1-studie worden effectiviteit en veiligheid van de combinatie van bevacizumab met diverse chemotherapieschema’s vergeleken met monotherapie chemotherapie als eerstelijns behandeling voor patiënten met een gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom [3]. Voor dit advies wordt uitsluitend de combinatie van bevacizumab met capecitabine beoordeeld.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Capecitabinemonotherapie is een referentiebehandeling voor de eerstelijns behandeling van patiënten met een lokaal gerecidiveerd of gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom die in aanmerking komen voor chemotherapie.
3. Methode en kwaliteit van de studie
Deze internationale fase III-studie (multicentrum en placebogecontroleerd) werd uitgevoerd in de periode december 2005 tot augustus 2007. Patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom en indicatie voor eerstelijns palliatieve chemotherapie met capecitabine werden geïncludeerd. De belangrijkste exclusiecriteria waren HER2-positiviteit (uitzondering: contra-indicatie of het niet beschikbaar zijn van trastuzumab), adjuvante of neo-adjuvante chemotherapie in de voorgaande 12 maanden, hersenmetastasen, bloeddruk boven 150/100 mmHg, belangrijke vasculaire comorbiditeit en stollingsstoornissen.
De patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1 ratio voor behandeling met capecitabine 1.000 mg/m2, twee keer daags oraal dag 1-14 plus bevacizumab 15 mg/m2 intraveneus op dag 1 elke 3 weken (n = 409) of capecitabine plus placebo elke 3 weken (n = 206). De behandeling werd gecontinueerd tot progressie van ziekte, onacceptabele toxiciteit of voltooien van 48 maanden behandeling met bevacizumab. Tijdens behandeling werd de dosering van bevacizumab/ placebo niet gereduceerd. Indien capecitabine werd gestaakt zonder dat er sprake was van progressieve ziekte, dan kon bevacizumab worden gecontinueerd.
Het primaire eindpunt van de studie was PFS. Secundaire eindpunten waren overall response, OS, 1-jaarsoverleving, duur van objectieve respons en PFS gebaseerd op bevindingen van het centrale beoordelingscomité en veiligheid.
De studie was opgezet om in de bevacizumab-groep met een power van 80 procent een toename te kunnen detecteren in mediane PFS van 6 tot 8 maanden (hazard ratio: 0,75). Daarvoor werden 600 patiënten geïncludeerd (405 gebeurtenissen). De gerapporteerde data waren gebaseerd op de bevindingen van de lokale onderzoeker. PFS werd gedefinieerd als tijd tussen randomisatie en progressieve ziekte of overlijden ten gevolge van elke oorzaak. Na progressie was cross-over naar tweedelijns behandeling met bevacizumab voor alle patiënten toegestaan.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
De patiëntkarakteristieken bij start van de studie waren vergelijkbaar. De mediane follow-up was 15,6 maanden. Het aantal kuren bevacizumab/placebo bedroeg 11,2 in de bevacizumabgroep en 9,1 in de capecitabine-groep. Het gemiddeld aantal kuren capecitabine was eveneens hoger in de bevacizumabgroep (respectievelijk 10,3 versus 8,7 kuren). De mediane PFS was 5,7 maanden in de capecitabine-groep en 8,6 maanden in de bevacizumab-groep (HR: 0,69; 95% CI: 0,56-0,84; log rank P < 0,001). Bij patiënten met meetbare ziekte was de overall response rate significant hoger in de bevacizumab-groep (35,4 versus 23,6 procent; P = 0,0097). Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in de 1-jaarsoverleving. De meerderheid van de patiënten kreeg na staken van de studiebehandeling een volgende (lijn) therapie.
De incidentie van graad 3-5 bijwerkingen was groter in de bevacizumab-groep (35,4 versus 21,9 procent); met name werd meer hypertensie gerapporteerd (10,1 versus 1,0 procent). De bijwerkingen hebben niet geleid tot eerder staken van de studiemedicatie in de bevacizumab-groep (11,9 procent in elke arm). De toxiciteit van bevacizumab in combinatie met capecitabine was consistent met het eerder beschreven bijwerkingenprofiel. Het aantal overlijdens ten gevolge van behandeling anders dan door progressie van ziekte was erg laag in beide behandelgroepen.
Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken studietonen effectiviteit aan van de combinatie van bevacizumab en capecitabine als eerstelijns behandeling bij patiënten met gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom die in aanmerking komen voor chemotherapie. Het primaire eindpunt werd behaald. De mediane PFS steeg van 5,7 naar 8,6 maanden (HR: 0,69; 95% CI: 0,56-0,84; log rank P < 0,001). Er werd geen verschil in 1-jaarsoverleving gevonden. De incidentie van graad 3-5 bijwerkingen was groter in de bevacizumab-groep (35,4 versus 21,9 procent), waarbij met name meer hypertensie werd gerapporteerd. De resultaten zijn consistent met de studieresultaten van Miller [2] waaruit blijkt dat toevoeging van bevacizumab aan een wekelijks schema paclitaxel in de eerstelijns behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom therapeutische meerwaarde heeft boven paclitaxel alleen.
5. Kosten
Bevacizumab wordt gegeven in een dosering van 15 mg/ kg elke 3 weken. Bij een gewicht van 75 kg en een prijs van 1.350 euro per ampul van 400 mg bedragen de behandelkosten per maand gemiddeld 5.000 euro. In deze studie werden gemiddeld 11 kuren bevacizumab gegeven. Bevacizumab is voor deze indicatie positief beoordeeld door de Commissie Farmacotherapeutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ).
| Pallatief, effectiviteit | ||
|
5,7 vs 8,6 maanden HR: 0,69; 95% CI: 0,56-0,84, log rank P < 0,001 |
+ |
| + | ||
|
- | |
| - | ||
| Bijwerkingen | ||
|
1,5% | + |
|
+ | - |
|
onbekend | ? |
| Kwaliteit van leven | ||
|
onbekend | ? |
| Impact van behandeling | ||
|
+ | |
| Level of evidence | 1 fase III-studie | + |
| Kosten | € 5.000 per 4 weken | |
Tabel 1. Studieresultaten RIBBON-1 [3] afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.
Conclusie
Er is plaats voor bevacizumab in combinatie met capecitabine in de eerstelijns behandeling van patiënten met een gemetastaseerd HER2-negatief mammacarcinoom die in aanmerking komen voor chemotherapie. Toevoegen van bevacizumab aan capecitabine leidt tot een significante verlenging van de ziektevrije overleving met 2,9 maanden (HR: 0,69; 95% CI: 0,56-0,84; log rank P < 0,001) ten koste van meer graad 3-5 toxiciteit.