Regorafenib voor het gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Introductie
In Nederland is oxaliplatine en 5-FU-bevattende chemotherapie, meestal de combinatie van capecitabine met oxaliplatine, al dan niet in combinatie met bevacizumab, de standaard eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC). Bij ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na beëindiging van deze behandeling wordt bij de indicatie voor tweedelijns behandeling meestal gekozen voor irinotecan, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met een 5-FU-preparaat. Indien er sprake is van afwezigheid van een mutatie in het KRAS-eiwit, is behandeling met cetuximab of panitumumab een geregistreerde derdelijns optie.
Regorafenib is een multikinaseremmer gericht op de signaaltransductie-activiteit van kinases die betrokken zijn bij angiogenese (VEGFR-1,2,3, TIE2), tumorgroei (KIT, RET, RAF, BRAF, BRAFv600E) en de tumormicro-omgeving (PDGFR, FGFR). In een fase Ib-studie bij patiënten met progressief gemetastaseerd CRC toonde regorafenib antitumoractiviteit [1], hetgeen de basis vormde voor de in deze beoordeling gepresenteerde studie.

1. Kankersoort en lijnen van behandeling
De in deze publicatie besproken fase III-studie betreft patiënten met een gemetastaseerd CRC die progressieve ziekte hadden tijdens of na alle gangbare behandelingen.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Voor de in deze studie beschreven patiëntenpopulatie bestaat er geen standaardbehandeling. Vergelijking van de activiteit van regorafenib met placebo is derhalve adequaat.

3. Methoden en kwaliteit van de studie
Grothey et al verrichtten een internationale multicentrische, dubbelblind gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met gemetastaseerd CRC [2]. De patiënten hadden alle goedgekeurde behandelingen gekregen en toonden ziekte-progressie gedurende of binnen 3 maanden na hun laatste behandeling of hadden deze behandeling moeten stoppen in verband met onacceptabele bijwerkingen.
De studie werd uitgevoerd in diverse landen, maar de standaardbehandelingen hadden grotendeels bestaan uit een fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab en cetuximab of panitumumab in geval van een KRAS-wildtype CRC.
Andere inclusiecriteria waren een ECOG-performancestatus 0-1, een levensverwachting van ten minste 3 maanden en goede functies van lever, nier en beenmerg. Eerdere behandeling met regorafenib was een exclusiecriterium. Er werden 760 patiënten uit 114 centra in 16 landen 2:1 gerandomiseerd, waarvan 505 patiënten regorafenib kregen en 255 placebo. Regorafenib eenmaal daags 160 mg (4 tabletten van 40 mg) gedurende 3 weken gevolgd door 1 week rust of overeenkomstige placebobehandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, overlijden, onacceptabele bijwerkingen dan wel intrekking van informed consent door de patiënt. Ook wanneer de arts dit in het beste belang van de patiënt noodzakelijk achtte, werd de behandeling gestaakt. Er was geen cross-over toegestaan.
Het primaire eindpunt was totale overleving (OS), dat werd gedefinieerd als tijd tussen randomisatie en overlijden ongeacht de oorzaak. OS is een relevant eindpunt voor de laatste lijns behandeling van mCRC. Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als tijd van randomisatie tot geobjectiveerde ziekteprogressie dan wel overlijden ongeacht de oorzaak, responsepercentage, ziektecontrole gedefinieerd als complete respons, partiële respons of ziektestabilisatie en veiligheid. Tumormetingen werden om de 8 weken verricht tot het moment van optreden van ziekteprogressie en werden door de onderzoekers beoordeeld volgens RECIST 1.1. Er was geen centrale beoordeling van CT-scans. Analyse van kwaliteit van leven werd verricht middels de vragenlijsten EORTC QLQ-c30 en EQ-5D en de Visual Analogue Scale.
De studie had een zodanige omvang (er waren 690 patiënten gepland om te worden gerandomiseerd), dat met een power van 90 procent voor het primaire eindpunt een 33,3 procent toename van OS in de regorafenib-arm kon worden vastgesteld, uitgaande van een OS van 4,5 maanden in de placebogroep. Deze analyse werd eenzijdig getoetst met een significantie van 0,025, rekening houdend met twee geplande interim-analyses (de eerste uitsluitend voor minderwaarde, de tweede voor minderwaarde en meerwaarde) en was finaal ten tijde van het optreden van 582 gebeurtenissen die zouden definiëren voor het primaire eindpunt. Patiënten werden gestratificeerd naar diverse parameters (voorafgaande behandeling met VEGF-remmers, tijd van diagnose tot het ontstaan van gemetastaseerde ziekte – korter of langer dan 18 maanden – en geografische regio).

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
Tussen 30 april 2010 en 22 maart 2011 werden 1.052 patiënten gescreend en 760 patiënten gerandomiseerd. Er werden meer patiënten dan gepland gerandomiseerd in verband met een zeer snelle inclusie in deze studie. De meeste patiëntkarakteristieken waren in beide studie-armen goed vergelijkbaar. Een kleiner percentage patiënten in de regorafenib-arm dan in de placebo-arm had een gemuteerd KRAS-gen (respectievelijk 54 en 62 procent). Alle patiënten hadden voorafgaande behandeling met VEGF-remmers gehad.
De gemiddelde behandelduur was 2,8 maanden in de regorafenib-arm (mediaan: 1,7 maanden) en 1,8 maanden in de placebo-arm (mediaan: 1,6 maanden). De analyse van het primaire eindpunt was gebaseerd op 432 gebeurtenissen in de studie ten tijde van de tweede geplande interim-analyse. De mediane OS bedroeg 6,4 maanden in de regorafenib-arm versus 5,0 maanden in de placebo-arm (HR: 0,77; 95% CI: 0,64-0,94; P = 0,0052). De mediane PFS bedroeg 1,9 maanden in de regorafenib-arm versus 1,7 maanden in de placebo-arm (HR: 0,49; 95% CI: 0,42-0,58; P < 0,0001). De responskans was 1,0 procent in de regorafenib-arm en 0,4 procent in de placebo-arm (P = 0,19). Bijwerkingen kwamen in beide groepen veel voor. Graad 3-4 bijwerkingen kwamen vaker voor in de regorafenib-arm dan in de placebo-arm (54 versus 14 procent). De meest frequent voorkomende graad 3-4 bijwerkingen gerelateerd aan regorafenib waren hand- voethuidreactie, moeheid, diarree, hypertensie, uitslag en schilfering van de huid. Er was geen afzonderlijke bijwerking die vaker dan 25 procent optrad. Bijwerkingen die leidden tot het aanpassen van de dosering dan wel het stoppen van de behandeling kwamen meer voor in de regorafenib-arm dan in de placebo-arm (67 versus 23 procent). De meest frequent voorkomende oorzaken hiervan waren bijwerkingen van dermatologische, gastro-intestinale en constitutionele aard alsmede laboratoriumafwijkingen. Leverfunctiestoornissen kwamen vaker voor in de regorafenib-arm dan in de placebo-arm. Trombo-embolische gebeurtenissen traden in beide studie-armen even vaak op (2 procent). Overlijden niet ten gevolge van ziekteprogressie kwam voor bij 8 patiënten (2 procent) in de regorafenib-arm en 3 patiënten (1 procent) in de placebo-arm. In de regorafenib-arm overleed 1 patiënt aan de gevolgen van medicatiegerelateerde leverschade. Analyse van de kwaliteit van leven toonde geen verschil ten aanzien van de afname van kwaliteit van leven in beide groepen.

Tabel 1. Resultaten CORRECT-studie [2] afgezet tegen de PASKWIL-criteria.

Samenvattend
De resultaten van deze dubbelblind gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een gemetastaseerd CRC tonen een significant verlengde OS aan: 6,4 maanden in de regorafenib-arm versus 5,0 maanden in de placebo-arm (HR: 0,77; 95% CI: 0,64-0,94; P = 0,0052). Het secundaire eindpunt PFS is ook significant langer: 1,9 maanden in de regorafenib-arm versus 1,7 maanden in de placebo-arm (HR: 0,49: 95% CI: 0,42-0,58; P < 0,0001).
Het primaire en meest relevante eindpunt OS voldoet niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief besluit. Er treden aanzienlijk meer graad 3-4 bijwerkingen op in de regorafenib-arm in vergelijking met de placebo-arm leidend tot aanpassing of onderbreking van de behandeling.

5. Kosten
De aanbevolen dosering regorafenib is eenmaal daags 160 mg, toe te dienen gedurende 21 dagen per 4 kalenderweken. Per 28 dagen bedragen de behandelkosten 4.726,75 euro.

Conclusie
Bij patiënten met een gemetastaseerd CRC na alle gangbare behandelingen leidt behandeling met regorafenib tot een significante verlenging van de OS (1,4 maanden; HR: 0,77; 95% CI: 0,64-0,94; P = 0,0052). Deze winst in OS is onvoldoende voor een positief besluit volgens de PASKWIL-criteria. Toepassing van de regorafenib leidt tot een frequent optreden van bijwerkingen herkenbaar bij het gebruik van tyrosinekinaseremmers. Op basis van deze overwegingen kan voor de Nederlandse situatie regorafenib niet worden geadviseerd als standaardbehandeling in deze setting.