Panitumumab toegevoegd aan eerstelijns of tweedelijns combinatiechemotherapie bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Introductie
Remmers van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) hebben aangetoonde activiteit bij de behandeling van het gemetastaseerd colorectaalcarcinoom (CRC). EGFR komt in ongeveer 80 procent van de tumoren op de celmembraan tot expressie, maar uit eerdere studies is gebleken dat de mate van expressie niet voorspellend is voor de respons op anti-EGFR-therapie. Recentelijk bleek dat de monoklonale EGFR-antilichamen cetuximab en panitumumab alleen bij patiënten met een KRAS-wildtype (KRASwt) CRC effectief zijn (in ongeveer 40 tot 50 procent van de patiënten) [1, 2]. Het KRAS-gen produceert een signaleringseiwit dat belangrijk is voor deling en migratie van cellen (een zogenaamd GTPase-enzym), en het bevindt zich in de signaleringscascade downstream van het membraaneiwit EGFR. Indien het KRAS-gen niet is gemuteerd, kan de activiteit van dit eiwit worden beïnvloed door EGFR-remming. Momenteel is de indicatie voor behandeling met anti-EGFR-antilichamen bij patiënten met gemetastaseerd CRC vastgesteld voor derdelijns monotherapie bij chemotherapieresistente tumoren indien er in de tumor (primaire tumor of metastase) sprake is van EGFR-expressie en een KRASwt.
Recentelijk heeft de NVMO-commissie BOM de plaats van cetuximab in de eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd CRC beoordeeld en geconcludeerd dat er op basis van de gerapporteerde gegevens, met in het bijzonder de CRYSTALen COIN-studies, geen plaats is voor cetuximab toegevoegd aan eerstelijns combinatiechemotherapie bij patiënten met een vergevorderd KRASwt CRC [3-5].

1. Kankersoort en lijn van behandeling
Resultaten zijn verschenen van twee fase III-studies waarin de waarde van toevoeging van panitumumab aan eerstelijns en tweedelijns chemotherapie bij de behandeling van gemetastaseerd CRC is bestudeerd. In de studie van Douillard et al werd de toevoeging van panitumumab aan eerstelijns behandeling met oxaliplatine, 5-fluorouracil (5-FU) en leucovorine (FOLFOX4) bestudeerd [6]. In de studie van Peeters et al werd de toevoeging van panitumumab aan de tweedelijns behandeling met irinotecan, 5-FU en leucovorine (FOLFIRI) bestudeerd [7].

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
De eerstelijns behandeling van gemetastaseerd en/of irresectabel CRC bestaat op dit moment uit fluoropyrimidinebevattende combinatiechemotherapie voornamelijk in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab. De tweedelijns behandeling van gemetastaseerd en/of irresectabel CRC bestaat uit irinotecanmonotherapie of combinatietherapie van irinotecan met 5-FU.

3. Methode en kwaliteit van de studies
Studie Douillard
De studie van Douillard et al betreft een gerandomiseerd onderzoek (open-label en multicentrum) waarin van 2006 tot en met 2008 1.183 patiënten werden geïncludeerd in 133 centra. Het primaire doel van deze studie was om het effect van toevoeging van panitumumab aan FOLFOX4 te bestuderen op de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met een gemetastaseerd CRC. De originele opzet van de studie hield geen rekening met KRAS-mutatiestatus. Gebaseerd op de nieuwe gegevens dat de KRAS-status aan respons op anti-EGFR-therapie is gerelateerd, werd voorafgaand aan de analyse de opzet van de studie aangepast om de PFS en totale overleving (OS) op basis van KRAS-status te kunnen analyseren. Op basis van een log-rank test werd een verbetering van de PFS verwacht door toevoeging van panitumumab met een HR van 0,714 bij een tweezijdige significantie (P = 0,05). De patiënten waren ten minste 18 jaar oud met een performancestatus van 0-2. Ze hadden een gemetastaseerd CRC met meetbare afwijkingen en kwamen in aanmerking voor eerstelijns behandeling met chemotherapie. Patiënten mochten niet eerder met oxaliplatine zijn behandeld, maar mochten wel meer dan 6 maanden geleden een adjuvante behandeling met een fluoropyrimidine hebben gehad. EGFR-expressie en de KRAS-mutatiestatus hoefden niet vooraf bekend te zijn. Er werd gerandomiseerd naar geografische ligging: West-Europa, Canada, Australië en rest van de wereld. FOLFOX4 – bestaande uit oxaliplatine 85 mg/ m² intraveneus op dag 1 gevolgd door leucovorine 200 mg/m² en fluorouracil 400 mg/m² intraveneus bolus gevolgd door 600 mg/m² fluorouracil in een 22 uur durende continue toediening – werd elke 2 weken toegediend. In de studiegroep werd elke 2 weken 6 mg/kg panitumumab intraveneus toegediend op dag 1 voorafgaand aan FOLFOX4. De behandeling werd gecontinueerd tot progressie of onacceptabele toxiciteit. De respons op de behandeling werd elke 8 weken geanalyseerd en de evaluatie hiervan vond plaats door een onafhankelijke beoordelingscommissie. KRAS-mutatiestatus werd bepaald in een centraal laboratorium geblindeerd voor de klinische gegevens.

Studie Peeters
In de gerandomiseerde fase III-studie (open-label en multicentrum) van Peeters et al werd het effect van de toevoeging van panitumumab aan combinatiechemotherapie met irinotecan, 5-FU en leucovorine als tweedelijns behandeling bij patiënten met een gemetastaseerd CRC bestudeerd. Net als in de studie van Douillard et al werd, op basis van het nieuwe feit dat KRAS-status is gerelateerd aan respons op anti-EGFRtherapie, voorafgaand aan de analyse de opzet van de studie aangepast om de PFS en OS in relatie tot KRAS-status te kunnen analyseren. De verwachting was dat in de KRASwtgroep de toevoeging van panitumumab tot een verbetering in PFS zou leiden in vergelijking met de controlegroep, met een HR van 0,67. Er waren 380 PFS events nodig om dit aan te tonen, met een power van 90 procent bij 1 procent significantie. De patiënten waren ten minste 18 jaar oud, met een performancestatus van 0-2. Slechts één eerdere behandeling met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte was toegestaan voor inclusie. Tevens moest er radiologisch bewezen progressie zijn gedurende of binnen 6 maanden na afronden van de eerstelijns chemotherapie. Eerdere behandeling met irinotecan en/of anti-EGFR-antilichamen was niet toegestaan. Er moest weefsel van de primaire tumor beschikbaar zijn voor biomarkerbepalingen. EGFR- en KRAS-status hoefden niet beschikbaar te zijn voorafgaand aan behandeling. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd voor al of niet behandeling met panitumumab (6 mg/kg) voorafgaand aan de chemotherapie. Alle patiënten werden behandeld met 180 mg/m² irinotecan, 200 mg/m² leucovorine en 400 mg/m² 5-FU-bolus op dag 1, gevolgd door 2.400 mg/m² 5-FU als continue infusie van dag 1 tot en met 2. De behandeling werd gecontinueerd tot progressie of onacceptabele toxiciteit.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
In beide studies waren de studiegroep en controlegroep vergelijkbaar met betrekking tot alle baseline-karakteristieken.

Studie Douillard
In de studie van Douillard et al werden 1.183 patiënten geïncludeerd. Bij 93 procent van deze patiënten kon de KRAS-status worden bepaald. Bij patiënten met KRASwt verbeterde panitumumab significant de PFS (mediaan 9,6 versus 8,0 maanden; HR: 0,80; 95% CI: 0,66-0,97; P = 0,02). De OS verbeterde niet (mediaan 23,9 versus 19,7 maanden; HR: 0,83; 95% CI: 0,67-1,02; P = 0,172) en daarnaast bleek de responskans ook niet verschillend tussen beide behandelgroepen. Bij patiënten met een KRASmt veroorzaakte toevoeging van panitumumab een significante verslechtering van de PFS (HR: 1,29; 95% CI: 1,04-1,62; P = 0,02). Ten aanzien van de toxiciteit deed huidtoxiciteit zich in 96 procent van de patiënten in de panitumumab-groep voor in vergelijking met 31 procent van de patiënten in de controlegroep. Graad III-IV toxiciteit steeg in de panitumumab-groep van 69 naar 84 procent in vergelijking met de controlegroep, waarbij graad III-IV huidtoxiciteit toenam van 2 naar 36 procent en graad III-IV diarree van 9 naar 18 procent.

Studie Peeters
In de studie van Peeters et al werden 1.186 patiënten geïncludeerd. Bij 91 procent van deze patiënten kon de KRAS-status van de primaire tumor worden bepaald. Bij 55 procent van de patiënten bleek er sprake te zijn van KRASwt. In de groep met KRASwt resulteerde de toevoeging van panitumumab in een significante verbetering van de PFS (mediaan 5,9 versus 3,9 maanden; HR: 0,73; 95% CI: 0,59-0,90; P = 0,004). De OS was niet verschillend (mediaan 14,5 versus 12,5 maanden; HR: 0,85; 95% CI: 0,70-1,04; P = 0,12) en de kans op respons was hoger (35 procent in de panitumumab-groep versus 10 procent in de controlegroep). Bij patiënten met een KRASmt werd geen verschil gevonden in genoemde uitkomstmaten. Ook in deze studie gold dat in de panitumumab-groep de specifieke anti-EGFR-toxiciteit hoger was dan in de controlegroep. Graad III-IV toxiciteit trad op bij 68 procent in de panitumumab-groep versus 43 procent in de controlegroep. Graad III-IV huidtoxiciteit steeg van 2 procent in de controlegroep naar 37 procent in de panitumumab-groep en graad III-IV diarree van 9 naar 14 procent.

Samenvattend
Eerstelijns behandeling
Zoals in het eerdere advies van de NVMO-commissie BOM betreffende cetuximab reeds werd aangegeven, is het – om tot een goede uitspraak te komen over de effectiviteit van de toevoeging van panitumumab dan wel cetuximab aan eerstelijns chemotherapie voor de Nederlandse situatie – essentieel dat deze toevoegingen worden vergeleken met de standaardbehandeling van combinatiechemotherapie met bevacizumab. Er zijn op dit moment twee klinische studies gaande waarin cetuximab direct met bevacizumab wordt vergeleken in deze setting (CALGB 80405 in de eerste lijn en SWOG S0600 in de tweede lijn). De resultaten van deze studies moeten worden afgewacht. Aangezien de toevoeging van panitumumab aan eerstelijns combinatiechemotherapie zonder bevacizumab in patiënten met een gemetastaseerd CRC slechts leidt tot een PFS-winst van 1,6 maanden zonder winst in OS, maar wel meer toxiciteit geeft, is er geen indicatie voor deze behandeling.

Tweedelijns behandeling
Tweedelijns behandeling van gemetastaseerd CRC met een combinatie van fluoropyrimidine en irinotecan is niet het meest gangbaar in Nederland. Monotherapie met irinotecan verdient hier de voorkeur. Aangezien de winst in PFS van panitumumab toegevoegd aan combinatiebehandeling met 5-FU en irinotecan slechts 2 maanden is zonder winst in OS, maar wel meer toxiciteit geeft, en daarnaast panitumumab kan worden gegeven als monotherapie in derde lijn, is er op dit moment geen indicatie om panitumumab toe te voegen aan de tweedelijns behandeling van gemetastaseerd CRC.

Tabel 1. Eerstelijns panitumumab in combinatie met chemotherapie bij gemetastaseerd CRC met KRASwt.

Tabel 2. Tweedelijns panitumumab in combinatie met chemotherapie bij gemetastaseerd CRC met KRASwt.

5. Kosten
De gemiddelde kosten per toediening van panitumumab bedragen 1.784 euro. Het mediane aantal toedieningen in de eerstelijns behandeling is 11 en in de tweedelijns behandeling waarschijnlijk ook 11 (gebaseerd op een PFS van 5,9 maanden). De totale kosten van toediening komen hiermee op 19.624 euro per behandellijn. Panitumumab is voor deze indicaties nog niet beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen.

Conclusie
Er is geen plaats voor toevoeging van panitumumab aan eerstelijns of tweedelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerd CRC, aangezien de winst in PFS beperkt is en er in beide situaties geen effect wordt gezien op OS. Voor de eerstelijns behandeling werd een verbetering in PFS van 1,6 maanden behaald (HR: 0,80; 95% CI: 0,66-0,97; P = 0,02). Voor de tweedelijns behandeling werd een verbetering in PFS van 2 maanden behaald (HR: 0,73; 95% CI: 0,59-0,90; P = 0,004). De toxiciteit was aanzienlijk.