Imatinib adjuvant bij gereseceerde gastro-intestinale stromatumoren

Introductie
Een gastro-intestinale stromatumor (GIST) is een zeldzame maligniteit die met name voorkomt in de maag of dunne darm. Veel minder vaak komt deze voor in oesofagus, colon of rectum. Ruim 85 procent van deze tumoren herbergt een activerende mutatie in het KIT-proto-oncogen en ongeveer 5 procent in het PDGFRα-gen. De belangrijkste behandeling van gelokaliseerde ziekte is chirurgie. Ondanks radicale chirurgie ontwikkelt ongeveer 50 procent van de patiënten binnen 5 jaar een recidief. Voor patiënten met een gemetastaseerde GIST of lokaal voortgeschreden GIST is een effectieve therapie voorhanden: imatinib; een orale selectieve remmer van onder meer KIT en PDGFRα.

Gedurende het afgelopen decennium zijn drie studies uitgevoerd in de adjuvante setting:

1. De Amerikaans-Canadese gerandomiseerde placebogecontroleerde Z9001-studie, met als primair eindpunt ziektevrije overleving (RFS) [1].
2. De EORTC 62024-studie waarin werd gerandomiseerd tussen afwachtend beleid en 2 jaar imatinib, met als primair eindpunt totale overleving
   (later bijgesteld tot time to imatinib failure). De resultaten van deze studie laten nog op zich wachten. 
3. De Scandinavische SSG XVIII-studie waarin werd gerandomiseerd tussen 1 en 3 jaar imatinib, met als primair eindpunt RFS [2].

In 2010 adviseerde de NVMO-commissie BOM, na publicatie van de resultaten van de Amerikaans-Canadese studie, over toepassing van imatinib in de adjuvante setting. Aangezien deze studie geen overlevingswinst toonde, gaf de commissie een negatief advies in afwachting van de resultaten van de Europese en de Scandinavische studies [3].
Op de 2011 ASCO Annual Meeting werden de bevindingen van de Scandinavische SSG XVIII-studie gepresenteerd, waarna in maart 2012 publicatie van de studieresultaten volgde in The Journal of the American Medical Association [2]. In het hierna volgende advies wordt deze studie besproken en de hieruit voortvloeiende adviezen.

1. Kankersoort en lijn van behandeling
De in deze publicatie beschreven behandeling betreft adjuvante behandeling met imatinib na in opzet curatieve chirurgie in verband met een hoogrisico-GIST volgens één van de volgende criteria:

1. tumorgrootte > 10 cm; 
2. mitose-index > 10 mitosen per 50 high power fields (hpf); 
3. tumorgrootte > 5 cm en > 5 mitosen per 50 hpf; 
4. tumorruptuur vóór of tijdens chirurgie.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
Imatinib in de adjuvante setting is door FDA en EMA geregistreerd voor toepassing na chirurgie van een GIST met een aanzienlijk risico op recidief. Dit advies is gestoeld op de resultaten van genoemde Amerikaans-Canadese studie, waarin patiënten met tumoren groter dan 3 cm werden geïncludeerd en werden behandeld met imatinib gedurende 1 jaar (in vergelijking met placebo). Echter: in Nederland wordt tot op heden geen adjuvante imatinib-therapie geadviseerd, gezien het uitblijven van overlevingswinst in deze studie [3].

3. Methode en kwaliteit van de studies
Deze prospectieve, gerandomiseerde fase III-studie (multicentrum) werd uitgevoerd in 24 centra in Finland, Duitsland, Noorwegen en Zweden. Aanvankelijk was de studie door de Scandinavian Sarcoma Group opgezet als een fase II-studie, maar na medewerking van Duitse centra werd de studie uitgebreid tot een fase III-studie. Patiënten met een GIST met hoog risico op recidief (zie onder 1) werden gerandomiseerd tussen 12 en 36 maanden adjuvante behandeling met imatinib (1 dd 400 mg). Het primaire einddoel van de studie was ziektevrije overleving (RFS) en secundaire eindpunten waren totale overleving (OS) en veiligheid van gegeven therapie. Om met een power van 80 procent een hazard ratio van 0,44 te detecteren in het voordeel van de 36 maanden-groep met tweezijdig significantieniveau van 5 procent waren 110 events, ofwel 160 patiënten, per groep nodig. Uitgaande van een uitval van 20 procent werden 200 patiënten per groep gepland. PA-revisie en mutatie-analyse van KIT en PDGFRα werden centraal uitgevoerd. Subgroepen (leeftijd ≥ 65 / < 65 jaar, tumorlokalisatie maag / elders, tumorgrootte < 10 / > 10 cm, mitose-index < 10 / > 10, tumorruptuur + / -, resectie R0 / R1 en tumormutatielokalisatie KIT exon 9 / exon 11 / wild type / anders) werden vooraf gedefinieerd.
De standaard-arm in de besproken studie komt, zoals gezegd, overeen met de (superieur gebleken) experimentele arm uit de Amerikaans-Canadese studie.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Effectiviteit
Tussen februari 2004 en september 2008 werden 400 patiënten gerandomiseerd. Patiëntenkarakteristieken waren gebalanceerd tussen beide groepen. Ook waren er geen wezenlijke verschillen tussen beide groepen in resectieradicaliteit, tumorlokalisatie, tumordiameter, mitose-index en tumormutatietype. De intention to treat-populatie (exclusie van 3 patiënten die geen informed consent tekenden) en de efficacy-populatie (exclusie van patiënten die geen GIST bleken te hebben of gemetastaseerde ziekte) bestonden uit respectievelijk 397 en 358 patiënten. De dataverzameling werd beëindigd bij het bereiken van 114 RFS events (GIST recurrence of sterfte) in de efficacy-populatie (134 events in de intention to treat-populatie). Van deze events waren er 84 in de 12 maanden-groep en 50 in de 36 maanden-groep. De mediane follow-upperiode was 54 maanden (spreiding 41-66 maanden).
Intention to treat-analyse toonde dat de RFS langer was in de 36 maanden-groep dan in de 12 maanden-groep (5 jaar RFS: 65,6 versus 47,9 procent; HR: 0,46; 95% CI: 0,32-0,65; P < 0,001). Vergelijkbare resultaten werden gezien bij analyse van de efficacy-populatie. De OS was langer in de 36 maanden-groep (5-jaars overleving: 92,0 versus 81,7 procent; HR: 0,45; 95% CI: 0,22-0,89; P = 0,02). Ook hier waren de getallen van de analyse van de efficacy-populatie vergelijkbaar. GIST-specifieke overleving was niet significant beter in de 36 maanden-groep (5-jaars overleving: 95,1 versus 88,5 procent; HR: 0,46; 95% CI: 0,19-1,14; P = 0,09).
Patiënten in alle vooraf gedefinieerde exploratieve subgroepen in de 36 maanden-groep hadden een langere RFS. Uitzondering vormden de patiënten met een KIT exon 9-mutatie, een PDGFRα-mutatie of geen mutatie in KIT/ PDGFRα. Bij hen leidde behandeling langer dan 12 maanden niet tot een significant langere RFS, maar de getallen in deze subgroep waren klein.

Bijwerking
In de 36 maanden-groep stopten meer patiënten met imatinib vanwege andere oorzaken dan GIST-activiteit: 51 (25,8 procent) versus 25 (12,6 procent). Een belangrijke reden om te stoppen was bijwerking van imatinib (respectievelijk 27 en 15 patiënten). Graad III-IV toxiciteit trad op bij 32,8 procent in de 36 maanden-groep en bij 20,1 procent in de 12 maanden-groep, leidend tot staken van therapie bij respectievelijk 13,6 en 7,5 procent van de patiënten. De bijwerkingen waren hematologisch (per onderdeel < 5 procent) en niet-hematologisch (per onderdeel < 5 procent). De gemiddelde dagelijkse dosis imatinib was vergelijkbaar in beide groepen (393-394 mg). Cardiale events en het optreden van tweede tumoren waren niet verschillend in beide groepen.

Impact van behandeling
De imatinibtherapie wordt oraal gegeven en de toxiciteit is beperkt en hanteerbaar.

Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen aan dat na een resectie van een hoogrisico-GIST 36 maanden adjuvante therapie met imatinib tot een betere RFS leidt dan 12 maanden adjuvante therapie met imatinib (5-jaars RFS: 65,6 versus 47,9 procent; HR: 0,46; 95% CI: 0,32-0,65; P < 0,001). Hoewel deze studie in eerste instantie op RFS was gepowered, werd tevens een klinisch belangrijk en statistisch significant effect op de totale overleving aangetoond (5-jaars overleving: 92,0 versus 81,7 procent; HR: 0,45; 95% CI: 0,22-0,89; P = 0,02). De bijwerkingen zijn beperkt en hanteerbaar. De therapie is in tabletvorm. Een specifiek behandeladvies bij meer ongunstige subtypes van GIST, gedefinieerd aan de hand van mutatie-analyse (KIT exon 9-mutatie, een PDGFRα-mutatie of geen mutatie in KIT/PDGFRα), kan op grond van deze studie niet worden gegeven.

Tabel 1. Resultaten studie Dematteo et al [1] afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.

5. Kosten
De kosten voor gebruik van imatinib gedurende 3 jaar bedragen 93.712 euro.

Conclusie
Bij patiënten na een operatie in verband met een hoogrisico- GIST (tumorgrootte > 10 cm; mitose-index > 10 mitosen per 50 hpf; tumorgrootte > 5 cm en > 5 mitosen per 50 hpf; tumorruptuur vóór of tijdens chirurgie) leidt adjuvante therapie met imatinib gedurende 36 maanden tot een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van RFS (5-jaars RFS: 65,6 versus 47,9 procent; HR: 0,46; 95% CI: 0,32-0,65; P < 0,001) en OS (5-jaars OS: 92,0 versus 81,7 procent; HR: 0,45; 95% CI: 0,22-0,89; P = 0,02) in vergelijking met 12 maanden adjuvante therapie met imatinib. De behandeling is in tabletvorm en de bijwerkingen zijn beperkt en hanteerbaar.