FOLFIRINOX bij het gemetastaseerd pancreascarcinoom

  • 4 min.
  • BOM

Introductie 
Voor patiënten met een gemetastaseerd pancreascarcinoom zijn er buiten monotherapie met gemcitabine geen andere geaccepteerde chemotherapeutische behandelmogelijkheden. Meerdere studies hebben combinatiechemotherapie onderzocht zonder dat overlevingsvoordeel kon worden aangetoond.
In de te bespreken studie werden 342 patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom in een 1:1 verhouding gerandomiseerd tussen gemcitabine en FOLFIRINOX (5-fluorouracil, leucovorin, irinotecan en oxaliplatine). Het primaire eindpunt van de studie was totale overleving [1].

1. Kankersoort en lijn van behandeling
De in deze publicatie besproken studie betreft een eerstelijns behandeling bij patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom.

2. Vergelijking met referentiebehandeling in Nederland
In de Nederlandse richtlijn wordt geen onderscheid gemaakt tussen lokaal gevorderd (irresectabel) en gemetastaseerd pancreascarcinoom, waarbij monotherapie met gemcitabine als standaard voor de palliatieve behandeling kan worden beschouwd. In een meta-analyse van Sultana uit 2007 werd een overlevingsvoordeel gezien voor gemcitabine boven supportive care alleen (HR: 0,64; 95% CI: 0,42-0,98).
Combinatiechemotherapie met gemcitabine en erlotinib of gemcitabine en capecitabine wordt niet aanbevolen gezien de geringe winst ten opzichte van gemcitabine alleen en de toename van toxiciteit.

3. Methode en kwaliteit van de studie
Het fase II-gedeelte (n = 88) van deze multicentrumstudie werd in 15 ziekenhuizen in Frankrijk uitgevoerd en in het fase III-gedeelte (n = 342) werd de studie uitgebreid naar 48 ziekenhuizen. De studie is wetenschappelijk goed onderbouwd, met een goed geformuleerde rationale. Inclusie vond plaats in de periode december 2005 tot oktober 2009. De keuze voor de combinatie van de drie (non-gemcitabine) chemotherapeutica wordt gebaseerd op basis van preklinische data over synergistische activiteit van respectievelijk oxaliplatine en irinotecan met 5-fluorouracil, en beperkte klinische data over effectiviteit van irinotecan en oxaliplatine bij pancreascarcinoom.
Patiënten met een gemetastaseerd pancreascarcinoom, in goede algemene conditie (ECOG-score 0 of 1) en met meetbare ziekte werden 1:1 gerandomiseerd voor behandeling met gemcitabine of FOLFIRINOX.
Aanvullende inclusiecriteria waren een adequate beenmerg- en nierfunctie. Specifieke exclusiecriteria waren leeftijd boven de 75 jaar, endocrien of acinair pancreascarcinoom, hersenmetastasen, voorafgaande radiotherapie, chronische diarree en klinisch significant hartlijden.
Gemcitabine in een dosis van 1.000 mg/m2 werd wekelijks toegediend in de eerste 7 weken en nadien op dag 1, 8 en 15 in een cyclus van 28 dagen.
FOLFIRINOX bestond uit oxaliplatine (85 mg/m2) in 2 uur, gevolgd door leucovorin (400 mg/m2) ook gedurende 2 uur, waarbij na 30 minuten irinotecan (180 mg/m2) in de resterende 1,5 uur werd toegediend. Direct hieropvolgend werd 5-fluorouracil (400 mg/m2) als bolus toegediend met aansluitend 5-fluorouracil (2.400 mg/m2) gedurende 46 uur als continue infusie. Dit schema werd elke 2 weken herhaald. In beide groepen kon na 12 cycli de behandeling worden gestaakt en bij progressie hervat; dit gebeurde bij 7,6 procent in de FOLFIRINOX-groep en bij 7,0 procent in de gemcitabinegroep. Er werden geen verschillen gezien in tweedelijns behandeling tussen beide groepen.
Het fase III-gedeelte van de studie was opgezet met een 1:1 randomisatie om initieel met een power van 80 procent een toename in overleving op 6 maanden aan te tonen van 50 naar 65 procent. Daarvoor moesten 260 patiënten worden geïncludeerd. In 2008 adviseerde het Independent Data Monitoring Committee (IDMC) om op basis van de onverwacht snelle inclusie en voorgaande negatieve studies het aantal patiënten te verhogen tot 360, om met het bereiken van 250 events en een power van 80 procent een mediane overlevingswinst van 7 naar 10 maanden aan te tonen. Na de interimanalyse van 250 patiënten adviseerde het IDMC de patiënteninclusie te staken, omdat het primaire eindpunt was bereikt.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling
De mediane follow-up voor beide studiegroepen was 26,6 maanden. De overlevingsanalyse was gebaseerd op 273 sterfgevallen bij totaal 342 patiënten. De mediane overleving bedroeg 11,1 maanden in de FOLFIRINOX-groep vergeleken met 6,8 maanden in de gemcitabinegroep. Dit leidde tot een 43 procent afname van het relatieve risico op overlijden (HR: 0,57; 95% CI: 0,45-0,73; P < 0,001).
De evaluatie van de secundaire eindpunten in de studie toonde een mediane progressievrije overleving van 6,4 maanden in de FOLFIRINOX-groep vergeleken met 3,3 maanden in de gemcitabinegroep (HR voor ziekteprogressie: 0,47; 95% CI: 0,37-0,59; P < 0,001). Het responspercentage bedroeg 31,6 procent in de FOLFIRINOX-groep versus 9,4 procent in de gemcitabinegroep (P < 0,001).
De incidentie van graad 3 en 4 neutropenie, febriele neutropenie (5,4 versus 1,2 procent), trombocytopenie (9,1 versus 3,6 procent), diarree (12,7 versus 1,8 procent) en sensorische neuropathie (9,0 versus < 0,1 procent) was significant hoger in de FOLFIRINOX-groep. In de gemcitabinegroep werd alleen significant vaker een stijging van ALAT-waarden (alanine-aminotransferase) waargenomen. In totaal 2 patiënten overleden aan de gevolgen van de behandeling: 1 patiënt in de FOLFIRINOX-groep ten gevolge van febriele neutropenie en 1 patiënt in de gemcitabinegroep als gevolg van decompensatio cordis. Er werden geen verschillen gezien tussen patiënten met of zonder een biliaire stent voor wat betreft hematologische toxiciteit en risico op infectie. In de FOLFIRINOX-groep kreeg 42,5 procent van de patiënten filgrastim en in de gemcitabinegroep 5,3 procent. Niet vermeld is of dit primaire of secundaire preventie betrof.
Na 6 maanden liet 31 procent van de patiënten in de FOLFIRINOX-groep een afname zien in de scores voor Global Health Status en Quality of Life Scale versus 66 procent in de gemcitabinegroep.

Pallatief, effectiviteit   
  • winst progressievrije overleving       
 
6,4 vs 3,3 maanden 
HR: 0,47; 95% CI: 0,37-0,59; P < 0,001         

+
 
  • winst totale overleving 
11,1 vs 6,8 maanden
HR: 0,57; 95% CI: 0,45-0,73; P < 0,001

+
 
Bijwerkingen       
  • lethaal < 5%
0,005%
  • acuut, ernstig < 25%
-
  • chronisch < 10% 
onbekend
  
Kwaliteit van leven     
  • geen ernstige deterioratie 
minder afname op 6 maanden
 
Impact van behandeling      
  • acceptabele behandellast 
 
 
Level of evidence  1 fase III-studie 
 
Kosten    +

Tabel 1. Resultaten studie Conroy et al [1] afgezet tegenover de PASKWIL-criteria.

Samenvattend
Deze studie laat een overlevingsvoordeel zien voor FOLFIRINOX bij patiënten met een gemetastaseerd pancreascarcinoom die nog in een uitstekende conditie verkeren. De toename in overleving van 4,3 maanden (HR: 0,57; 95% CI: 0,45-0,73; P < 0,001) kan als betekenisvol worden beschouwd, temeer daar de kwaliteit van leven gehandhaafd bleef en de bijwerkingen hanteerbeer zijn gebleken.

5. Kosten
Aangezien alle vier de middelen van FOLFIRINOX uit patent zijn, kunnen de kosten als laag worden beschouwd.

Conclusie
Bij fitte patiënten met een gemetastaseerd pancreascarcinoom is combinatiechemotherapie met FOLFIRINOX, in vergelijking met gemcitabinemonotherapie, een effectieve eerstelijns behandeling met een aangetoonde overlevingswinst van ruim 4 maanden (HR: 0,57; 95% CI: 0,45-0,73; P < 0,001) en hanteerbare toxiciteit.