Mifamurtide toegevoegd aan adjuvante chemotherapie bij het primair resectabele osteosarcoom

  • 6 min.
  • BOM

Introductie
Het osteosarcoom is een zeldzame aandoening die vooral bij adolescenten en jongvolwassenen voorkomt. De etiologie is grotendeels onbekend. In Nederland is de incidentie ongeveer 60 patiënten per jaar. De state-of-the-art-behandeling bestaat uit chirurgische resectie gecombineerd met preen postoperatieve chemotherapie. De 5-jaars overleving bedraagt 60 à 70 procent.
Mifamurtide (muramyl-tripeptide-fosfatidylethanolamine; MPT-PE) is een synthetisch analoog van muramyl-dipeptide, dat een component is van de celmembraan van Bacillus Calmette-Guérin. Het is een immuunmodulator die als specifieke ligand voor de NOD2-receptor op monocyten en macrofagen cel-activerend werkt. In (pre)klinisch onderzoek werd effectiviteit aangetoond van mifamurtide bij de behandeling van het osteosarcoom.
Van 1993 tot 1997 werd een prospectieve gerandomiseerde fase III-studie met mifamurtide uitgevoerd door de Children’s Cancer Group en de Pediatric Oncology Group (Intergroup Study 0133) bij osteosarcoompatiënten jonger dan 30 jaar. De resultaten van deze studie werden in 2005 en 2008 gepubliceerd [1, 2].

1. Kankersoort
De in deze Intergroup Study onderzochte resultaten betreffen de primaire behandeling van patiënten met een resectabel hooggradig osteosarcoom, zonder afstandsmetastasering van 30 jaar en jonger.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
De standaardbehandeling van patiënten met een resectabel osteosarcoom in Nederland bestaat uit resectie gecombineerd met preen postoperatieve chemotherapie. Volgens de nu geldende inzichten is de neo-adjuvante combinatiechemotherapie cisplatinebevattend (cisplatine/doxorubicine/ hoge dosis methotrexaat; hd mtx).

3. Methode en kwaliteit van de studie
Van november 1993 tot november 1997 werden 662 patiënten van 30 jaar en jonger met een histologisch bewezen resectabel hooggradig osteosarcoom zonder tekenen van afstandsmetastasering geëvalueerd in een ‘2 x 2 factorial design’-studie. De patiënten werden gerandomiseerd (volgens gestratificeerde blokken) in één van de volgende vier behandelarmen, waarin chemotherapie A was samengesteld uit cisplatine/doxorubicine/hd mtx (MAP) en chemotherapie B was samengesteld uit cisplatine/doxorubicine/hd mtx-ifosfamide (MAPI).

  1. Chemotherapie A (MAP) zonder mifamurtide.
  2. Chemotherapie A (MAP) met mifamurtide.
  3. Chemotherapie B (MAPI) zonder mifamurtide.
  4. Chemotherapie B (MAPI) met mifamurtide.


De mifamurtidedosering bedroeg 2 mg/m2. De eerste 12 weken 2 maal per week en daarna 24 weken 1 maal per week. Hoewel de randomisatie naar wel of geen mifamurtide plaatsvond bij diagnose, werd mifamurtide pas in de adjuvante fase (na pre-operatieve chemotherapie en operatie) toegevoegd. Dit is een relevant gegeven omdat 43 events optraden (asymmetrisch over de 4 groepen verdeeld) voordat patiënten werden behandeld met mifamurtide.
Om de tijdschema’s vergelijkbaar te houden, werd bij het neo-adjuvante regime met ifosfamide (schema B: MAPI) cisplatine onthouden.
Er werd gestratificeerd naar aanwezigheid van metastasen, LDH-waarde en initiële tumorresectie of biopsie; in geval van gelokaliseerde ziekte ook naar lokalisatie ziekte: proximaal of distaal van knie of elleboog.
In het oorspronkelijke protocol stond niet expliciet een primair of secundair eindpunt gedefinieerd. Het doel was ‘to improve survival’. De steekproefgrootte en duur van de studie werden berekend op basis van verbetering in ziektevrije overleving (DFS). Uitgegaan werd van een langdurige DFS van 60 procent in de ‘gepoolde’ niet-mifamurtidegroepen en 72 procent in de ‘gepoolde’ mifamurtidegroepen (hazard ratio: 0,64), een power van 80 procent en een tweezijdig testcriterium van 0,05. Over totale overleving (OS) werden geen aannames beschreven. In de publicatie van 2005 stond event-free survival (EFS) als primair eindpunt en in de publicatie van 2008 OS. EFS werd gedefinieerd als ziekteprogressie, tweede primaire tumor of sterfte. Drie interimanalyses werden voorgesteld op basis van tijd met EFS als eindpunt. Voor de uiteindelijke analyse werd daarom een nominale P-waarde van 0,04 als statistisch significant beschouwd.
Alleen na bewezen afwezigheid van interactie tussen de twee hoofdvraagstellingen (chemotherapie A of B en wel of geen mifamurtide) konden beide hoofdvragen met gepoolde gegevens afzonderlijk worden beantwoord. Voor de test op interactie gold een P-waarde kleiner dan 0,1 als significant. OS en EFS werden berekend volgens de Kaplan-Meier-methode en getoetst met de gestratificeerde logranktoets. Interactie en betrouwbaarheidsintervallen werden berekend met behulp van proportional hazard regression models.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling
In de publicatie van 2005 [1] werd uitgegaan van 677 patiënten met een niet-gemetastaseerd, resectabel primair osteosarcoom. In de publicatie van 2008 [2] werd uitgegaan van 662 patiënten. De nu volgende resultaten zijn gebaseerd op de publicatie uit 2008, waarvoor de dataverzameling werd afgesloten in augustus 2005.
De mediane follow-up bedroeg 7,7 jaar. Bij 240 van de 662 patiënten werd een event vastgesteld. Terugkeer van ziekte werd in 217 patiënten (33 procent) gezien, 13 patiënten ontwikkelden een tweede primaire tumor en 10 patiënten overleden zonder aantoonbare ziekteprogressie. Behalve koorts en rillingen was er geen ernstige mifamurtide-gerelateerde toxiciteit.
De EFS voor het gehele cohort patiënten bedroeg 66 procent na 4 jaar en 64 procent na 6 jaar. De EFS na 4 jaar voor chemotherapie A zonder en met mifamurtide was respectievelijk 66 en 65 procent. De EFS na 4 jaar voor chemotherapie B zonder en met mifamurtide was respectievelijk 60 en 74 procent. In de publicatie van 2005 was de interactie 0,049 en werd afgezien van verdere vergelijking van de hoofdgroepen. In de publicatie van 2008 gaf de test voor interactie een P-waarde van 0,102 en werden de hoofdvergelijkingen wel verder ‘gepooled’ geanalyseerd. Tussen de twee chemotherapieregimes werd geen verschil gevonden (respectievelijk 65 en 67 procent bij 4 jaar zonder en met toevoeging van ifosfamide). Voor de groepen met chemotherapie alleen bedroeg de 4-jaars EFS 63 procent en met toevoeging van mifamurtide 69 procent (HR: 0,8; P = 0,08).
De OS na 6 jaar van het gehele cohort patiënten bedroeg 74 procent. De OS voor chemotherapie A zonder en met mifamurtide was respectievelijk 71 en 75 procent. De OS voor chemotherapie B zonder en met mifamurtide was respectievelijk 70 en 81 procent. De test voor interactie gaf een P-waarde van 0,6.
Wat betreft de hoofdvraagstellingen verbeterde de 6-jaars overleving bij patiënten behandeld met mifamurtide van 70 naar 78 procent (HR: 0,71; 95% CI: 0,52-0,96; P = 0,03) en verschilden de beide chemotherapieschema’s niet significant van elkaar (P = 0,83).

Samenvattend
In deze studie werd voor de chemotherapieschema’s A (MAP) en B (MAPI) gelijkwaardige effectiviteit aangetoond op de eindpunten EFS en OS. Door toevoeging van mifamurtide aan chemotherapie verbeterde de OS significant. Voor EFS werd geen significante verbetering gezien. Bij deze studie zijn belangrijke kanttekeningen te maken met verstrekkende gevolgen. Deze kanttekeningen luiden als volgt.

  1. De helft van de patiënten kreeg tijdens neo-adjuvante behandeling geen cisplatine (regime B), wat niet overeenkomt met de Nederlandse standaardbehandeling. Wanneer uitsluitend chemotherapie A in ogenschouw zou worden genomen, is de winst in OS na 6 jaar minder overtuigend (4 procent in plaats van 8 procent).
  2. Het is opvallend dat er in 2005 wel significante interactie was tussen de ifosfamide- en mifamurtidevragen aangaande het primaire eindpunt EFS (P = 0,049), terwijl in 2008 het tegendeel werd geconcludeerd aan de hand van de borderline P-waarde 0,102. In de nadien volgende correspondentie in The Journal of Clinical Oncology werd terecht gewezen op het feit dat in de ‘2 x 2 factorial design’-studie alleen power heeft om een grote mate van interactie te detecteren [3, 4]. De vraag werd opgeworpen of hiermee de gepoolde analyse gerechtvaardigd is die leidt tot een practice-changing conclusie.
  3. Bij het osteosarcoom zijn EFS en OS nauw aan elkaar gekoppeld. Het is opvallend dat dit niet het geval is wanneer mifamurtide onderdeel is van de studie. Gegevens over verdere (tweedelijns) behandeling zijn niet beschikbaar en een voor de hand liggende verklaring wordt niet gegeven.
  4. Hoewel discrepantie tussen EMA- en FDA-beslissingen niet uitzonderlijk is, moet dit in dit dossier wel worden benadrukt. Met name aan de hand van onvolkomenheden in het studieontwerp, interne consistentie en statistiek beoordeelde de FDA de studie als onvoldoende om mifamurtide goed te keuren voor deze indicatie [5]. Aanvullende klinische studies zouden meer helderheid en bevestiging kunnen brengen.


Op grond van deze kanttekeningen, die betrekking hebben op zowel het studieontwerp als de methodologie, is er onvoldoende basis om mifamurtide toe te voegen aan adjuvante chemotherapie bij patiënten jonger dan 30 jaar met primair resectabel hooggradig osteosarcoom.

          EFS           OS 
Behandelregime  4 jaar       6 jaar       4 jaar       6 jaar     
Alle patiënten 66% 64% 81% 74% 
         
Chemotherapie A        
  • zonder mifamurtide    
66% 64% 78% 71%
  • met mifamurtide
65% 63% 82% 75%
Chemotherapie B        
  • zonder mifamurtide
60% 58% 77% 70%
  • met mifamurtide
74% 71% 86% 81%
         
Chemotherapie A (alle)   65% 63% 80% 73%
Chemotherapie B (alle) 67% 64% 82% 75%
         
Chemotherapie        
   - zonder mifamurtide 63% 61% 78% 70%
   - met mifamurtide 69% 67% 84% 78%

Tabel 1. Overzicht event-free survival (EFS) en overall survival (OS) van studie Children’s Oncology Group [2].

5. Kosten
De kosten van deze behandeling per patiënt bedragen 143.000 euro.

Conclusie
Vanwege meerdere essentiële methodologische tekortkomingen en onvoldoende overtuigingskracht van de gepubliceerde resultaten biedt de Intergroup Study 0133 onvoldoende basis om mifamurtide toe te voegen aan adjuvante chemotherapie bij patiënten jonger dan 30 jaar met een primair resectabel hooggradig osteosarcoom.